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Erzeugung von Histondeazetylase-Hemmer-resistenten Tumorzellen durch mehrfache Behandlung mit ansteigenden Konzentrationen von Trichostatin A


Furlato, M A. Erzeugung von Histondeazetylase-Hemmer-resistenten Tumorzellen durch mehrfache Behandlung mit ansteigenden Konzentrationen von Trichostatin A. 2009, University of Zurich, Faculty of Medicine.

Abstract

Histondeazetylasen-Hemmer gelten als viel versprechende Chemotherapeutika in der Krebsbekämpfung, und einige davon werden bereits in den Kliniken eingesetzt. Kürzlich wurde gezeigt, dass sowohl das Depsipeptid FK228 wie auch das
Hydroxamsäurederivat SAHA eine Resistenz bei Tumorzellen verursachen kann, was darauf hindeutet, dass möglicherweise Histondeazetylasen-Hemmer neben ihrer nachweislich chemotherapeutischen Wirkung auch das Potenzial haben, Resistenzen zu verursachen. Die hier vorliegende Arbeit bestätigt diesen Sachverhalt. Sie zeigt nämlich, dass durch mehrfache Behandlung von Tumorzellen mit ansteigenden
Konzentrationen von Trichostatin A (TSA) eine Resistenz gegenüber TSA erzeugt werden kann. Darüber hinaus sind diese TSA-induzierten, resistenten Zellen auch so genannt kreuz-resistent gegenüber SAHA and Valproinsäure (VPA). Im Gegensatz zur vorher beschriebenen FK228-induzierten Resistenz ist die TSA-induzierte Resistenz - wie auch die SAHA-induzierte Resistenz - nicht reversibel und scheint nicht mit der Expression der „Multidrug Resistance“-Effluxpumpe (MDR1) zu korrelieren. Diese Resultate könnten auf einen möglicherweise neuen, noch nicht beschriebenen
Mechanismus der Resistenzentwicklung hindeuten, der sich von demjenigen bedingt durch FK228 unterscheidet. Ein zweiter interessanter Aspekt, der aus dieser Arbeit
hervorgeht, betrifft das DNA Mismatch Repair (MMR)-Protein MLH1. Seine Anwesenheit in der Zelle scheint nämlich die Resistenzentwicklung durch TSA zu verhindern, dies im Gegensatz zur Resistenzentwicklung durch SAHA. Dies könnte auf eine neue, möglicherweise MMR-unabhängige Funktion von MLH1 hindeuten. Diese neueren in vitro Erkenntnisse könnten – sollten sie sich in vivo Studien bestätigen –
klinische Bedeutung erlangen bezüglich des Einsatzes von Histondeazetylasen-Hemmern im Kampf gegen Krebserkrankungen.

Histondeazetylasen-Hemmer gelten als viel versprechende Chemotherapeutika in der Krebsbekämpfung, und einige davon werden bereits in den Kliniken eingesetzt. Kürzlich wurde gezeigt, dass sowohl das Depsipeptid FK228 wie auch das
Hydroxamsäurederivat SAHA eine Resistenz bei Tumorzellen verursachen kann, was darauf hindeutet, dass möglicherweise Histondeazetylasen-Hemmer neben ihrer nachweislich chemotherapeutischen Wirkung auch das Potenzial haben, Resistenzen zu verursachen. Die hier vorliegende Arbeit bestätigt diesen Sachverhalt. Sie zeigt nämlich, dass durch mehrfache Behandlung von Tumorzellen mit ansteigenden
Konzentrationen von Trichostatin A (TSA) eine Resistenz gegenüber TSA erzeugt werden kann. Darüber hinaus sind diese TSA-induzierten, resistenten Zellen auch so genannt kreuz-resistent gegenüber SAHA and Valproinsäure (VPA). Im Gegensatz zur vorher beschriebenen FK228-induzierten Resistenz ist die TSA-induzierte Resistenz - wie auch die SAHA-induzierte Resistenz - nicht reversibel und scheint nicht mit der Expression der „Multidrug Resistance“-Effluxpumpe (MDR1) zu korrelieren. Diese Resultate könnten auf einen möglicherweise neuen, noch nicht beschriebenen
Mechanismus der Resistenzentwicklung hindeuten, der sich von demjenigen bedingt durch FK228 unterscheidet. Ein zweiter interessanter Aspekt, der aus dieser Arbeit
hervorgeht, betrifft das DNA Mismatch Repair (MMR)-Protein MLH1. Seine Anwesenheit in der Zelle scheint nämlich die Resistenzentwicklung durch TSA zu verhindern, dies im Gegensatz zur Resistenzentwicklung durch SAHA. Dies könnte auf eine neue, möglicherweise MMR-unabhängige Funktion von MLH1 hindeuten. Diese neueren in vitro Erkenntnisse könnten – sollten sie sich in vivo Studien bestätigen –
klinische Bedeutung erlangen bezüglich des Einsatzes von Histondeazetylasen-Hemmern im Kampf gegen Krebserkrankungen.

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Item Type:Dissertation
Referees:Fedier A, Fink D
Communities & Collections:04 Faculty of Medicine > University Hospital Zurich > Clinic for Gynecology
Dewey Decimal Classification:610 Medicine & health
Language:German
Date:28 January 2009
Deposited On:23 Feb 2010 08:14
Last Modified:05 Apr 2016 13:56
Number of Pages:44
Permanent URL: http://doi.org/10.5167/uzh-31033

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