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Liposomal verpacktes Cytochrom c aktiviert den intrinsischen Apoptoseweg in Zervixkarzinomzellen


Niedermann, P A. Liposomal verpacktes Cytochrom c aktiviert den intrinsischen Apoptoseweg in Zervixkarzinomzellen. 2010, University of Zurich, Faculty of Medicine.

Abstract

Systemisch verabreichte Zytostatika sind für die Behandlung gynäkologischer Malignome bis heute eine unverzichtbare Therapieoption. Die Grenzen solcher Therapien, vor allem die sich als Folge der stark toxischen, körperfremden Substanzen ergebenden Nebenwirkungen, sind evident. Cytochrom c ist ein 12.3 kD Protein, welches im intermembranösen Raum der Mito-chondrien lokalisiert ist und zum Elektronentransport in der Atmungskette und zur Energieer-zeugung beiträgt. Andererseits wird Cytochrom c nach zellschädigenden Stimuli ins Zytoplas-ma freigesetzt, wo es zusammen mit Apaf-1 und der Initiatorcaspase-9 das Apoptosom bildet, gefolgt von der Aktivierung des intrinsischen Apoptoseweges durch die Effektorcaspasen-3 und - 7. In dieser Studie wurde untersucht, ob auch von extern und mittels Liposomen in die Zellen gebrachtes Cytochrom c die Apoptose aktivieren kann. Eine Reihe von Cytochrom c-enthaltenden und leeren (ohne Cytochrom c) Liposomen unterschiedlicher Zusammensetzung, darunter solche aus pH-sensitiven Lipiden, wurden hergestellt und auf ihre hemmende Wirkung auf die Proliferation und ihren Apoptose aktivierenden Effekt in HeLa Zervixkarzinomzellen un-tersucht. Es zeigte sich, dass eine Behandlung mit den pH-sensitiven Cytochrom c-Liposomen zu einer 3-fachen Reduktion der Proliferation im Vergleich zu den entsprechenden leeren Lipo-somen führte. Zudem konnte mit diesen pH-sensitiven Cytochrom c-Liposomen – nicht aber mit den leeren Liposomen – die für die Apoptose typische proteolytische Spaltung der Caspasen-3, -7 und -9, sowie von PARP-1 gezeigt werden. Freies (nicht liposomal-verpacktes) Cytochrom c aber beeinträchtigte die Proliferation und Apoptose nicht. „Konventionelle“ Cytochrom c-SPC/Chol-Liposomen hatten keinen Cytochrom c-spezifischen Effekt auf die Proliferation und Apoptose. Cytochrom c kann mittels Liposomen von extern in Tumorzellen gebracht werden und kann nachfolgend eine Caspasen-abhängige Apoptose auf dem intrinsischen Weg einlei-ten. Dies macht Cytochrom c-enthaltende Liposomen zu einem neuen und viel versprechenden Konzept für die Entwicklung neuer antineoplastischer Therapien. Zudem dürften durch die Verwendung eines per se nicht toxischen, körpereigenen Proteins die Nebenwirkungen der bisherigen Zytostatika gemindert werden.

Systemisch verabreichte Zytostatika sind für die Behandlung gynäkologischer Malignome bis heute eine unverzichtbare Therapieoption. Die Grenzen solcher Therapien, vor allem die sich als Folge der stark toxischen, körperfremden Substanzen ergebenden Nebenwirkungen, sind evident. Cytochrom c ist ein 12.3 kD Protein, welches im intermembranösen Raum der Mito-chondrien lokalisiert ist und zum Elektronentransport in der Atmungskette und zur Energieer-zeugung beiträgt. Andererseits wird Cytochrom c nach zellschädigenden Stimuli ins Zytoplas-ma freigesetzt, wo es zusammen mit Apaf-1 und der Initiatorcaspase-9 das Apoptosom bildet, gefolgt von der Aktivierung des intrinsischen Apoptoseweges durch die Effektorcaspasen-3 und - 7. In dieser Studie wurde untersucht, ob auch von extern und mittels Liposomen in die Zellen gebrachtes Cytochrom c die Apoptose aktivieren kann. Eine Reihe von Cytochrom c-enthaltenden und leeren (ohne Cytochrom c) Liposomen unterschiedlicher Zusammensetzung, darunter solche aus pH-sensitiven Lipiden, wurden hergestellt und auf ihre hemmende Wirkung auf die Proliferation und ihren Apoptose aktivierenden Effekt in HeLa Zervixkarzinomzellen un-tersucht. Es zeigte sich, dass eine Behandlung mit den pH-sensitiven Cytochrom c-Liposomen zu einer 3-fachen Reduktion der Proliferation im Vergleich zu den entsprechenden leeren Lipo-somen führte. Zudem konnte mit diesen pH-sensitiven Cytochrom c-Liposomen – nicht aber mit den leeren Liposomen – die für die Apoptose typische proteolytische Spaltung der Caspasen-3, -7 und -9, sowie von PARP-1 gezeigt werden. Freies (nicht liposomal-verpacktes) Cytochrom c aber beeinträchtigte die Proliferation und Apoptose nicht. „Konventionelle“ Cytochrom c-SPC/Chol-Liposomen hatten keinen Cytochrom c-spezifischen Effekt auf die Proliferation und Apoptose. Cytochrom c kann mittels Liposomen von extern in Tumorzellen gebracht werden und kann nachfolgend eine Caspasen-abhängige Apoptose auf dem intrinsischen Weg einlei-ten. Dies macht Cytochrom c-enthaltende Liposomen zu einem neuen und viel versprechenden Konzept für die Entwicklung neuer antineoplastischer Therapien. Zudem dürften durch die Verwendung eines per se nicht toxischen, körpereigenen Proteins die Nebenwirkungen der bisherigen Zytostatika gemindert werden.

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Item Type:Dissertation
Referees:Fink D, Fedier A, Imesch P
Communities & Collections:04 Faculty of Medicine > University Hospital Zurich > Clinic for Gynecology
Dewey Decimal Classification:610 Medicine & health
Language:German
Date:2010
Deposited On:18 Feb 2011 15:41
Last Modified:05 Apr 2016 14:48
Number of Pages:46
Additional Information:Liposomal verpacktes Cytochrom c aktiviert den intrinsischen Apoptoseweg in Zervixkarzinomzellen / vorgelegt von Patrizia Antonia Niedermann. - Zürich, 2009
Related URLs:http://opac.nebis.ch/F/?local_base=NEBIS&con_lng=GER&func=find-b&find_code=SYS&request=006094543
Permanent URL: http://doi.org/10.5167/uzh-46236

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