Abstract

Hypoxie spielt eine wichtige Rolle bei einer Vielzahl von physiologischen und pathophysiologischen Vorgängen. Im Verlauf des letzten Jahrzehnts konnte für das Zervixkarzinom sowie für andere solide Tumoren die klinische Bedeutung der Tumorhypoxie für die Prognose der Patienten nachgewiesen werden. Dabei vermittelt die Hypoxie offenbar ihre Effekte einerseits über die Anpassung der Genexpression, was hauptsächlich über den Transkriptionsfaktor HIF-1 (hypoxie-induzierbarer Faktor-1) erreicht wird. Andererseits übt die Hypoxie einen Selektionsdruck auf die Tumorzellen aus, was letztlich zu einer genetischen Fixierung des „hypoxischen Phänotyps“ auch unter nicht-hypoxischen Bedingungen führen und damit das biologische und klinische Verhalten des Tumors
nachhaltig beeinflussen kann.
Ziel der vorliegenden Arbeit war es, molekulare Mechanismen zu identifizieren, die dem klinisch beobachteten aggressiveren Phänotyp hypoxischer Tumoren zugrunde liegen. Einerseits wurden hierzu In-vitro-Untersuchungen zur Identifizierung hypoxie-induzierter Gene durchgeführt. Andererseits wurde die Expression wichtiger hypoxie-induzierter Genprodukte im Zervixkarzinom untersucht und ihr Verhältnis zum aktuellen Grad der intratumoralen Hypoxie charakterisiert. Des Weiteren wurden molekulare Mechanismen der klinisch beobachteten Apoptoseresistenz - als wesentlicher Folge der hypoxie-gesteuerten Selektion - untersucht.