Header

UZH-Logo

Maintenance Infos

Herstellung von optisch aktiven Organophosphaten mit cis- und trans-Decalingerüst zur Untersuchung der Inhibition von Acetylcholinesterase mittels Enzymkinetik und ³¹P-NMR Spektroskopie


Wächter, M. Herstellung von optisch aktiven Organophosphaten mit cis- und trans-Decalingerüst zur Untersuchung der Inhibition von Acetylcholinesterase mittels Enzymkinetik und ³¹P-NMR Spektroskopie. 2009, University of Zurich, Faculty of Science.

Abstract

ZUSAMMENFASSUNG
In der vorliegenden Arbeit wurden acht enantiomerenreine N-benzylierte (Schema
18, S. 72) und vier racemische N-allylierte (Schema 25, S. 80) Acetylcholinmimetika
aus den entsprechenden Diolen hergestellt. Mittels HPLC an optisch aktiver Phase
wurden die Racemate der N-benzylierten Vorläufer der Acetylcholinmimetika zu den
optisch aktiven Verbindungen gespalten. Es wurden jeweils ee > 99 % erhalten.
Die absoluten Konfigurationen der optisch aktiven Diole wurden mittels der Methode
nach MOSHER, durch Derivatisierung mit (R)- bzw. (S)-MTPA-Cl, bestimmt. Die
Resultate konnten via Röntgenstrukturanalyse der Organophosphate, mit Phosphor
als Schweratom, bestätigt werden. Zudem wurden acht enantiomerenreine
carbocyclische Organophosphate aus [1] für diverse Untersuchungen verwendet. Als
Abgangsgruppe wurde bei allen Verbindungen ausschliesslich das Fluoratom
verwendet.
Die Verbindungen wurden durch enzymkinetische Messungen, welche mit einer
überarbeiteten diagnostischen Methode ausgewertet wurden, untersucht und die
Inhibitionsmechanismen bestimmt. Man konnte eindeutige Unterschiede in der
stereochemischen Erkennung der Inhibitoren durch das Enzym feststellen.
Die in den Decalingerüsten (cis- und trans-Decaline) fixierten Organophosphate
(Abbildung 4, Schema 5 und 6) wurden umfangreichen Konformationsanalysen
(NMR-spektroskopisch) unterzogen. Dabei stellten sich vor allem die F-equatorial
substituierten Organophosphate als sehr interessant heraus. Für das carbocyclische
cis-equatoriale Fluoridat konnte erstmals bewiesen werden, dass das energetische
globale Minimum in Lösung einem doppelt umgeklappten Doppelsessel (Sessel-2)
entspricht.
Schlussendlich wurden, mit einigen vielversprechenden Inhibitoren, 31P{1H}-NMR
spektroskopische Untersuchungen an vollständig inhibierter Acetylcholinesterase
durchgeführt und der stereochemische Verlauf der Inhibition durch Vergleich mit
synthetischen Modellverbindungen geklärt.
SUMMARY
In this work eight enantiomerically pure N-benzylated (Schema 18, p. 72) and four
racemic N-allylated (Schema 25, p. 80) acetylcholine mimetics were synthesized
from the corresponding diols. Using HPLC on optically active phase the racemates of
the N-benzylated precursors of the actylcholine mimetics were separated into the
optically active compounds. For all compounds ee > 99 % was obtained.
The determination of the absolute configuration of the diols was performed with the
MOSHER method through derivatization with (R)- and (S)-MTPA-Cl, resp. The results
could be verified by X-ray crystallographie analysis of the organophosphates with
phosphorus as heavy atom. Furthermore, eight carbocyclic and enantiomerically pure
organophosphates were used for several investigations. In all compounds fluorine
was the leaving group.
The compounds were tested by enzyme kinetic experiments, and the inhibition
mechanisms were determined. The analyses of the kinetic experiments were
performed by a revised diagnostic method. Significant differences in the
stereochemical recognition of the inhibitors by the enzyme were discovered.
Extensive conformational analyses (by means of NMR-spectroscopy) of the
organophosphates, fixed in the decalin system (cis- and trans-decalins), were
performed (Abbildung 4, Schema 5 and 6). The F-equatorially substituted
organophosphates were the most interesting compound during these investigations.
For the carbocyclic cis-equatorial fluoridate it could be demonstrated for the first
time that the energetic global minimum in solution corresponds to a doubly inverted
double chair (Sessel-2).
Finally, 31P{1H}-NMR investigations were performed with several promising
inhibitors on fully inhibited Acetylcholinesterase to elucidate the stereochemical
course of the inhibition reaction by comparison with synthesized model compounds.

Abstract

ZUSAMMENFASSUNG
In der vorliegenden Arbeit wurden acht enantiomerenreine N-benzylierte (Schema
18, S. 72) und vier racemische N-allylierte (Schema 25, S. 80) Acetylcholinmimetika
aus den entsprechenden Diolen hergestellt. Mittels HPLC an optisch aktiver Phase
wurden die Racemate der N-benzylierten Vorläufer der Acetylcholinmimetika zu den
optisch aktiven Verbindungen gespalten. Es wurden jeweils ee > 99 % erhalten.
Die absoluten Konfigurationen der optisch aktiven Diole wurden mittels der Methode
nach MOSHER, durch Derivatisierung mit (R)- bzw. (S)-MTPA-Cl, bestimmt. Die
Resultate konnten via Röntgenstrukturanalyse der Organophosphate, mit Phosphor
als Schweratom, bestätigt werden. Zudem wurden acht enantiomerenreine
carbocyclische Organophosphate aus [1] für diverse Untersuchungen verwendet. Als
Abgangsgruppe wurde bei allen Verbindungen ausschliesslich das Fluoratom
verwendet.
Die Verbindungen wurden durch enzymkinetische Messungen, welche mit einer
überarbeiteten diagnostischen Methode ausgewertet wurden, untersucht und die
Inhibitionsmechanismen bestimmt. Man konnte eindeutige Unterschiede in der
stereochemischen Erkennung der Inhibitoren durch das Enzym feststellen.
Die in den Decalingerüsten (cis- und trans-Decaline) fixierten Organophosphate
(Abbildung 4, Schema 5 und 6) wurden umfangreichen Konformationsanalysen
(NMR-spektroskopisch) unterzogen. Dabei stellten sich vor allem die F-equatorial
substituierten Organophosphate als sehr interessant heraus. Für das carbocyclische
cis-equatoriale Fluoridat konnte erstmals bewiesen werden, dass das energetische
globale Minimum in Lösung einem doppelt umgeklappten Doppelsessel (Sessel-2)
entspricht.
Schlussendlich wurden, mit einigen vielversprechenden Inhibitoren, 31P{1H}-NMR
spektroskopische Untersuchungen an vollständig inhibierter Acetylcholinesterase
durchgeführt und der stereochemische Verlauf der Inhibition durch Vergleich mit
synthetischen Modellverbindungen geklärt.
SUMMARY
In this work eight enantiomerically pure N-benzylated (Schema 18, p. 72) and four
racemic N-allylated (Schema 25, p. 80) acetylcholine mimetics were synthesized
from the corresponding diols. Using HPLC on optically active phase the racemates of
the N-benzylated precursors of the actylcholine mimetics were separated into the
optically active compounds. For all compounds ee > 99 % was obtained.
The determination of the absolute configuration of the diols was performed with the
MOSHER method through derivatization with (R)- and (S)-MTPA-Cl, resp. The results
could be verified by X-ray crystallographie analysis of the organophosphates with
phosphorus as heavy atom. Furthermore, eight carbocyclic and enantiomerically pure
organophosphates were used for several investigations. In all compounds fluorine
was the leaving group.
The compounds were tested by enzyme kinetic experiments, and the inhibition
mechanisms were determined. The analyses of the kinetic experiments were
performed by a revised diagnostic method. Significant differences in the
stereochemical recognition of the inhibitors by the enzyme were discovered.
Extensive conformational analyses (by means of NMR-spectroscopy) of the
organophosphates, fixed in the decalin system (cis- and trans-decalins), were
performed (Abbildung 4, Schema 5 and 6). The F-equatorially substituted
organophosphates were the most interesting compound during these investigations.
For the carbocyclic cis-equatorial fluoridate it could be demonstrated for the first
time that the energetic global minimum in solution corresponds to a doubly inverted
double chair (Sessel-2).
Finally, 31P{1H}-NMR investigations were performed with several promising
inhibitors on fully inhibited Acetylcholinesterase to elucidate the stereochemical
course of the inhibition reaction by comparison with synthesized model compounds.

Statistics

Additional indexing

Item Type:Dissertation
Referees:Robinson J A, Rüedi P
Communities & Collections:07 Faculty of Science > Department of Chemistry
Dewey Decimal Classification:540 Chemistry
Language:German
Date:26 March 2009
Deposited On:16 Jan 2010 19:22
Last Modified:05 Apr 2016 13:46
Number of Pages:256

Download

Full text not available from this repository.