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Impact of innate and adaptive immunity on Epstein-Barr virus infection and persistence


Dorner, M. Impact of innate and adaptive immunity on Epstein-Barr virus infection and persistence. 2009, University of Zurich, Faculty of Science.

Abstract

Das B-lymphotropische Epstein-Barr Virus findet sich bei über 90% der humanen Weltbevölkerung. Nach Primärinfektion etabliert EBV eine lebenslang ausdauernde latente Infektion innerhalb der Gedächtnis B-Zellen des Wirtes. Eventuell kann diese latente Infektion zu mit EBV assoziierten Tumoren wie dem endemischen Burkitt’s Lymphom, der Hodgkin Krankheit oder Lymphomen nach Organtransplantationen führen. Ein wichtiger Kofaktor, für die onkogene Transformation der EBV-infizierten B-Zellen ist eine chronische Aktivierung des Immunsystems, wie bei einer HIV- oder Malariainfektion zu beobachtet ist.
Modelle für die Etablierung der latenten Infektion von EBV gehen davon aus, dass EBV in den Tonsillen entweder naïve oder Keimzell-B-Zellen infiziert. Über virale Proteine kommt es dann zu einer Antigen-unabhängigen Reifung zu Gedächtnis B-Zellen. Nach der Rückkehr dieser EBV-infizierten Gedächtnis-B-Zellen und Kontakt mit fremdem Antigen, wird EBV während der endgültigen Reifung zu Plasmazellen reaktiviert.
Da für eine Effiziente Aktivierung von Gedächtnis-B-Zellen eine Antigen-Selektion unumgänglich ist, muss auch eine direkte Infektion von Gedächtnis-B-Zellen mit EBV möglich sein. Tatsächlich zeigten in vitro-Untersuchungen, dass Gedächtnis-B-Zellen aus dem Nasopharynx mit EBV infizierbar sind. Diese sind bereits durch Antigenkontakt selektiert worden und können somit auch zu Plasmazellen reifen. Die Infektion von Gedächtnis-B-Zellen wird vor allem durch zwei Faktoren gewährleistet. β1 Integrine welche spezifisch auf Gedächtnis-B-Zellen exprimiert werden, die in den Tonsillen gebildet wurden werden von EBV für die Bindung an die Zelle benutzt. Hierbei wird ein Signalübertragungsweg ausgelöst, der über eine erhöhte Depolymerisation des Aktin-Cytoskeletts zu einer erhöhten Aufnahme von EBV in die Zelle führt. Des Weiteren kommt es in den Keimzentren der Tonsille zu einem Transfer von EBV von follikulären Dendritischen Zellen auf Gedächtnis-B-Zellen, was ebenfalls zu einer effizienteren Infektion führt.
Eine erhöhte Grundaktivierung des Immunsystems, hauptsächlich über Interleukin 12, Interferon γ und Interleukin 2 bewirkt eine Inhibierung der Replikation von EBV und somit zu einer Anhäufung latent mit EBV infizierten B-Zellen. Besonders ausgeprägt ist dieser Effekt bei chronischer Aktivierung von Toll-like Rezeptor 9 zu beobachten, der auch von Malaria stimuliert wird. Durch die erhöhte Anzahl latent infizierter Zellen ist auch die Wahrscheinlichkeit erhöht, dass es zu einer onkogenen Mutation der Zellen kommt.

Summary:
The human B-lymphotropic Epstein-Barr virus infects over 90% of the human adult population. Following primary infection, EBV establishes a latent infection and life-long persistence within the memory B cell pool. Eventually, latent infection may lead to the formation of several EBV-associated malignancies such as Burkitt’s lymphoma, Hodgkin’s disease or post-transplant lymphoproliferative disease. An important cofactor influencing the oncogenic transformation of EBV-infected B cells is chronic immune activation as observed in HIV or chronic malaria infection in areas of sub-Saharan Africa.
Models of how EBV establishes persistence in B cells hold that EBV initially enters the nasopharynx-associated lymphatic tissue including tonsils to infect either a naïve or a germinal center B cell. Expression of EBV latent proteins is thought to drive antigen-independent differentiation to memory B cells, which exit the lymphatic tissue to circulate within the body. Upon homing back to the tonsil and contact with antigen terminal differentiation of the memory B cell to plasma cells is induced and EBV reactivates from latency.
As a functional, antigen-selected B cell receptor is a prerequisite for efficient activation of memory B cells, we tackeled the question whether EBV is also able to directly infect memory B cells that successfully underwent affinity maturation by antigen. Indeed, we show that memory B cells from tonsils are susceptible to EBV infection, thereby providing an alternative route for EBV to establish persistence within the host. The ability of EBV to infect memory B cells is regulated via the expression of β1 integrin, a recently identified coreceptor for EBV specifically expressed on NALT-originating memory B cells and by the follicular dendritic cell network of the germinal centers, which we could identify as a reservoir for EBV transferring infectious virus preferentially to memory B cells.
Immune activation, as measured by the expression levels of proinflammatory cytokines interleukin 12, interferon γ or interleukin 2 could be demonstrated to influence the balance between EBV latent and lytic infection, favoring latent infection of B cells. Especially Toll-like receptor 9, which is chronically stimulated during malaria infection leads to an inhibition of EBV replication, thereby leading to an increased number of latently infected cells which then in turn increase the likelihood of an oncogenic transformation.

Abstract

Das B-lymphotropische Epstein-Barr Virus findet sich bei über 90% der humanen Weltbevölkerung. Nach Primärinfektion etabliert EBV eine lebenslang ausdauernde latente Infektion innerhalb der Gedächtnis B-Zellen des Wirtes. Eventuell kann diese latente Infektion zu mit EBV assoziierten Tumoren wie dem endemischen Burkitt’s Lymphom, der Hodgkin Krankheit oder Lymphomen nach Organtransplantationen führen. Ein wichtiger Kofaktor, für die onkogene Transformation der EBV-infizierten B-Zellen ist eine chronische Aktivierung des Immunsystems, wie bei einer HIV- oder Malariainfektion zu beobachtet ist.
Modelle für die Etablierung der latenten Infektion von EBV gehen davon aus, dass EBV in den Tonsillen entweder naïve oder Keimzell-B-Zellen infiziert. Über virale Proteine kommt es dann zu einer Antigen-unabhängigen Reifung zu Gedächtnis B-Zellen. Nach der Rückkehr dieser EBV-infizierten Gedächtnis-B-Zellen und Kontakt mit fremdem Antigen, wird EBV während der endgültigen Reifung zu Plasmazellen reaktiviert.
Da für eine Effiziente Aktivierung von Gedächtnis-B-Zellen eine Antigen-Selektion unumgänglich ist, muss auch eine direkte Infektion von Gedächtnis-B-Zellen mit EBV möglich sein. Tatsächlich zeigten in vitro-Untersuchungen, dass Gedächtnis-B-Zellen aus dem Nasopharynx mit EBV infizierbar sind. Diese sind bereits durch Antigenkontakt selektiert worden und können somit auch zu Plasmazellen reifen. Die Infektion von Gedächtnis-B-Zellen wird vor allem durch zwei Faktoren gewährleistet. β1 Integrine welche spezifisch auf Gedächtnis-B-Zellen exprimiert werden, die in den Tonsillen gebildet wurden werden von EBV für die Bindung an die Zelle benutzt. Hierbei wird ein Signalübertragungsweg ausgelöst, der über eine erhöhte Depolymerisation des Aktin-Cytoskeletts zu einer erhöhten Aufnahme von EBV in die Zelle führt. Des Weiteren kommt es in den Keimzentren der Tonsille zu einem Transfer von EBV von follikulären Dendritischen Zellen auf Gedächtnis-B-Zellen, was ebenfalls zu einer effizienteren Infektion führt.
Eine erhöhte Grundaktivierung des Immunsystems, hauptsächlich über Interleukin 12, Interferon γ und Interleukin 2 bewirkt eine Inhibierung der Replikation von EBV und somit zu einer Anhäufung latent mit EBV infizierten B-Zellen. Besonders ausgeprägt ist dieser Effekt bei chronischer Aktivierung von Toll-like Rezeptor 9 zu beobachten, der auch von Malaria stimuliert wird. Durch die erhöhte Anzahl latent infizierter Zellen ist auch die Wahrscheinlichkeit erhöht, dass es zu einer onkogenen Mutation der Zellen kommt.

Summary:
The human B-lymphotropic Epstein-Barr virus infects over 90% of the human adult population. Following primary infection, EBV establishes a latent infection and life-long persistence within the memory B cell pool. Eventually, latent infection may lead to the formation of several EBV-associated malignancies such as Burkitt’s lymphoma, Hodgkin’s disease or post-transplant lymphoproliferative disease. An important cofactor influencing the oncogenic transformation of EBV-infected B cells is chronic immune activation as observed in HIV or chronic malaria infection in areas of sub-Saharan Africa.
Models of how EBV establishes persistence in B cells hold that EBV initially enters the nasopharynx-associated lymphatic tissue including tonsils to infect either a naïve or a germinal center B cell. Expression of EBV latent proteins is thought to drive antigen-independent differentiation to memory B cells, which exit the lymphatic tissue to circulate within the body. Upon homing back to the tonsil and contact with antigen terminal differentiation of the memory B cell to plasma cells is induced and EBV reactivates from latency.
As a functional, antigen-selected B cell receptor is a prerequisite for efficient activation of memory B cells, we tackeled the question whether EBV is also able to directly infect memory B cells that successfully underwent affinity maturation by antigen. Indeed, we show that memory B cells from tonsils are susceptible to EBV infection, thereby providing an alternative route for EBV to establish persistence within the host. The ability of EBV to infect memory B cells is regulated via the expression of β1 integrin, a recently identified coreceptor for EBV specifically expressed on NALT-originating memory B cells and by the follicular dendritic cell network of the germinal centers, which we could identify as a reservoir for EBV transferring infectious virus preferentially to memory B cells.
Immune activation, as measured by the expression levels of proinflammatory cytokines interleukin 12, interferon γ or interleukin 2 could be demonstrated to influence the balance between EBV latent and lytic infection, favoring latent infection of B cells. Especially Toll-like receptor 9, which is chronically stimulated during malaria infection leads to an inhibition of EBV replication, thereby leading to an increased number of latently infected cells which then in turn increase the likelihood of an oncogenic transformation.

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Item Type:Dissertation
Referees:Basler K, Gay S, Jiricny J, Nadal D
Communities & Collections:07 Faculty of Science > Institute of Mathematics
04 Faculty of Medicine > University Children's Hospital Zurich > Medical Clinic
Dewey Decimal Classification:610 Medicine & health
510 Mathematics
Language:English
Date:2009
Deposited On:05 Feb 2010 13:53
Last Modified:05 Apr 2016 13:52
Number of Pages:202
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