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Regulatory functions of sialylated glycans and gut microbiota in mucosal immunity


Huang, Yen-Lin. Regulatory functions of sialylated glycans and gut microbiota in mucosal immunity. 2015, University of Zurich, Faculty of Science.

Abstract

Die intestinale Mikroflora reguliert einerseits physiologische Prozesse und andererseits sorgt es für Homöostase im Darm. Aufgrund dessen wird nach Faktoren geforscht, welche die Zusammensetzung der Mikroflora im Darm beeinflussen. Glykane sind eine wichtige Nahrungsquelle und beeinflussen das Wachstum der intestinalen Mikrobiota. Die exakten Zusammenhänge zwischen bestimmten Glykanen und den einzelnen Komponenten der Mikrobiota sind jedoch weiterhin unklar. In dieser Arbeit wird gezeigt wie Glykane die mikrobielle Zusammensetzung im Darm verändern und damit auch die Immunabwehr an den Schleimhäuten des Darms beeinflussen.
Sialinsäuren stellen eine gute Nahrungsquelle für Escherichia coli dar. Im Darm stammen Sialinsäuren zum einten aus der Ernährung (z.B. Milch Oligosaccharide des Menschen) und zum anderen kommen sie in Schleimhaut produzierten Glykanen vor. Wir konnten feststellen, dass die Sialidase von Bacteroides vulgatus, während inflammatorischen Darmerkrankungen, in erhöhten Mengen vorhanden ist. Dies führte zu einem erhöhten Anteil an freien Sialinsäuren, welches wiederum die Vermehrung von E. coli förderte. Die erhöhte Proliferation von E. coli führte wiederum zu einem verstärkten inflammatorischen Zustand, aufgrund einer erhöhten Produktion an pro-inflammatorischen Zytokinen durch intestinale dendritische Zellen. Durch die Inhibition von intestinalen Sialidasen, wurde die Proliferation von E. coli verhindert und die Entzündung abgeschwächt. Diese Studie zeigt damit, dass der Katabolismus von Sialinsäuren die intestinale Mikrobiota und damit auch das Immunsystem an der Darmschleimhaut beeinflusst.
Weiterhin wurde der Zusammenhang zwischen der Mikrobiota im Darm, ihrer Metaboliten und dem mukosalen Immunsystem untersucht. Die kurzkettigen Fettsäuren bilden den Hauptteil der bakteriellen Fermentationsprodukte und wurden daher in ihrer Menge zwischen gesunden und kolitischen Mäusen verglichen. In Kolitis erkrankte Mäuse war die Menge an kurzkettigen Fettsäuren, insbesondere Butyrat, im Dickdarm signifikant reduziert. Dies korrelierte mit geringeren Mengen an den Butyrat-produzierenden Bakterien Faecalibacterium prausnitzii und Eubacterium hallii, die wir beobachtet haben. Zusätzlich konnte durch die Behandlung von Mäusen mit Antibiotika die Kolitis-Erkrankung verstärkt werden wobei die Menge an kurzkettigen Fettsäuren abnahm. Durch die exogene Versorgung von kolitogenen Mäusen mit Butyrat, wurde die Entzündung verringert, wodurch die vorteilhafte Wirkung von Butyrat, auf die Regulation des Immunsystems der Schleimhaut, bestätigt werden konnte.
Unsere Studien demonstrieren erstmalig, dass die Glykosylierung des Wirts, dem Bakterium E. coli einen kritischen Wachstumsvorteil ermöglicht. Weiterhin, zeigen wir, durch die Ermittlung der essentielen Rolle von intestinaler Sialinsäure und Sialidasen während mikrobieller Dysbiose, einen fundamentalen Mechanismus für die Proliferation von E. coli im Darm. Hiermit haben wir einen neue Möglichkeit aufgedeckt für die Behandlung von Kolitiserkrankungen. Insgesamt weist unsere Studie auf neue Möglichkeiten für die Behandlung von inflammatorischen Kolitiserkrankungen durch die Regulierung von Glykan-metabolischen Reaktionen und der intestinalen Mikrobiota.


The intestinal microbiota regulates physiological processes and maintains homeostasis in the gut. Accordingly, research is conducted to understand the factors influencing the composition of the intestinal microbiota. Dietary- and host-derived glycans have been shown to profoundly affect the growth of the intestinal microbiota. However, the specific link between glycans and intestinal microbiota remains unclear. The focus of this work was to determine how glycans regulate the intestinal microbiota and thereby influence the host mucosal immunity.
Sialic acids, provided by milk oligosaccharides and mucosal glycans, are preferred nutrient sources of Escherichia coli in the intestine. We identified increased sialidase production by the commensal Bacteroides vulgatus during intestinal inflammation. This led to increased free sialic acid in the colon during inflammation thereby promoting the proliferation of E. coli. The proliferation of E. coli exacerbated inflammatory responses by stimulating the production of pro-inflammatory cytokines by intestinal dendritic cells. By inhibiting intestinal sialidases, the proliferation of E. coli was prevented and intestinal inflammation is attenuated. This finding demonstrates that sialic acid catabolism influences the intestinal microbiota and mucosal immunity.
Furthermore, we investigated the links between the gut microbiota, their metabolites and mucosal immunity. The major bacterial fermentation products, namely short-chain fatty acids, have been measured and compared between healthy and colitogenic mice. A significant reduction of caecal short-chain fatty acids, especially butyrate, was observed during intestinal inflammation. This correlated with lower abundance of butyrate-producing bacteria such as Faecalibacterium prausnitzii and Eubacterium hallii. Additionally, by treating mice with antibiotics, intestinal inflammation was exacerbated whereas caecal short-chain fatty acid levels decreased. By exogenously supplying colitogenic mice with butyrate, inflammation was attenuated, therefore confirming the beneficial role of butyrate in regulating mucosal immunity.
Our studies demonstrate for the first time that host-derived glycosylation confers a critical growth advantage for E. coli during intestinal inflammation. Furthermore, by establishing the essential contribution of intestinal sialic acid and sialidase in mediating microbial dysbiosis, we define a fundamental mechanism by which E. coli proliferates in the gut, thereby unraveling a novel therapeutic target for the treatment of intestinal inflammation. Overall, our studies reveal potential opportunities for the treatment of inflammatory intestinal diseases by regulating glycan metabolic pathways and the gut microbiota.

Abstract

Die intestinale Mikroflora reguliert einerseits physiologische Prozesse und andererseits sorgt es für Homöostase im Darm. Aufgrund dessen wird nach Faktoren geforscht, welche die Zusammensetzung der Mikroflora im Darm beeinflussen. Glykane sind eine wichtige Nahrungsquelle und beeinflussen das Wachstum der intestinalen Mikrobiota. Die exakten Zusammenhänge zwischen bestimmten Glykanen und den einzelnen Komponenten der Mikrobiota sind jedoch weiterhin unklar. In dieser Arbeit wird gezeigt wie Glykane die mikrobielle Zusammensetzung im Darm verändern und damit auch die Immunabwehr an den Schleimhäuten des Darms beeinflussen.
Sialinsäuren stellen eine gute Nahrungsquelle für Escherichia coli dar. Im Darm stammen Sialinsäuren zum einten aus der Ernährung (z.B. Milch Oligosaccharide des Menschen) und zum anderen kommen sie in Schleimhaut produzierten Glykanen vor. Wir konnten feststellen, dass die Sialidase von Bacteroides vulgatus, während inflammatorischen Darmerkrankungen, in erhöhten Mengen vorhanden ist. Dies führte zu einem erhöhten Anteil an freien Sialinsäuren, welches wiederum die Vermehrung von E. coli förderte. Die erhöhte Proliferation von E. coli führte wiederum zu einem verstärkten inflammatorischen Zustand, aufgrund einer erhöhten Produktion an pro-inflammatorischen Zytokinen durch intestinale dendritische Zellen. Durch die Inhibition von intestinalen Sialidasen, wurde die Proliferation von E. coli verhindert und die Entzündung abgeschwächt. Diese Studie zeigt damit, dass der Katabolismus von Sialinsäuren die intestinale Mikrobiota und damit auch das Immunsystem an der Darmschleimhaut beeinflusst.
Weiterhin wurde der Zusammenhang zwischen der Mikrobiota im Darm, ihrer Metaboliten und dem mukosalen Immunsystem untersucht. Die kurzkettigen Fettsäuren bilden den Hauptteil der bakteriellen Fermentationsprodukte und wurden daher in ihrer Menge zwischen gesunden und kolitischen Mäusen verglichen. In Kolitis erkrankte Mäuse war die Menge an kurzkettigen Fettsäuren, insbesondere Butyrat, im Dickdarm signifikant reduziert. Dies korrelierte mit geringeren Mengen an den Butyrat-produzierenden Bakterien Faecalibacterium prausnitzii und Eubacterium hallii, die wir beobachtet haben. Zusätzlich konnte durch die Behandlung von Mäusen mit Antibiotika die Kolitis-Erkrankung verstärkt werden wobei die Menge an kurzkettigen Fettsäuren abnahm. Durch die exogene Versorgung von kolitogenen Mäusen mit Butyrat, wurde die Entzündung verringert, wodurch die vorteilhafte Wirkung von Butyrat, auf die Regulation des Immunsystems der Schleimhaut, bestätigt werden konnte.
Unsere Studien demonstrieren erstmalig, dass die Glykosylierung des Wirts, dem Bakterium E. coli einen kritischen Wachstumsvorteil ermöglicht. Weiterhin, zeigen wir, durch die Ermittlung der essentielen Rolle von intestinaler Sialinsäure und Sialidasen während mikrobieller Dysbiose, einen fundamentalen Mechanismus für die Proliferation von E. coli im Darm. Hiermit haben wir einen neue Möglichkeit aufgedeckt für die Behandlung von Kolitiserkrankungen. Insgesamt weist unsere Studie auf neue Möglichkeiten für die Behandlung von inflammatorischen Kolitiserkrankungen durch die Regulierung von Glykan-metabolischen Reaktionen und der intestinalen Mikrobiota.


The intestinal microbiota regulates physiological processes and maintains homeostasis in the gut. Accordingly, research is conducted to understand the factors influencing the composition of the intestinal microbiota. Dietary- and host-derived glycans have been shown to profoundly affect the growth of the intestinal microbiota. However, the specific link between glycans and intestinal microbiota remains unclear. The focus of this work was to determine how glycans regulate the intestinal microbiota and thereby influence the host mucosal immunity.
Sialic acids, provided by milk oligosaccharides and mucosal glycans, are preferred nutrient sources of Escherichia coli in the intestine. We identified increased sialidase production by the commensal Bacteroides vulgatus during intestinal inflammation. This led to increased free sialic acid in the colon during inflammation thereby promoting the proliferation of E. coli. The proliferation of E. coli exacerbated inflammatory responses by stimulating the production of pro-inflammatory cytokines by intestinal dendritic cells. By inhibiting intestinal sialidases, the proliferation of E. coli was prevented and intestinal inflammation is attenuated. This finding demonstrates that sialic acid catabolism influences the intestinal microbiota and mucosal immunity.
Furthermore, we investigated the links between the gut microbiota, their metabolites and mucosal immunity. The major bacterial fermentation products, namely short-chain fatty acids, have been measured and compared between healthy and colitogenic mice. A significant reduction of caecal short-chain fatty acids, especially butyrate, was observed during intestinal inflammation. This correlated with lower abundance of butyrate-producing bacteria such as Faecalibacterium prausnitzii and Eubacterium hallii. Additionally, by treating mice with antibiotics, intestinal inflammation was exacerbated whereas caecal short-chain fatty acid levels decreased. By exogenously supplying colitogenic mice with butyrate, inflammation was attenuated, therefore confirming the beneficial role of butyrate in regulating mucosal immunity.
Our studies demonstrate for the first time that host-derived glycosylation confers a critical growth advantage for E. coli during intestinal inflammation. Furthermore, by establishing the essential contribution of intestinal sialic acid and sialidase in mediating microbial dysbiosis, we define a fundamental mechanism by which E. coli proliferates in the gut, thereby unraveling a novel therapeutic target for the treatment of intestinal inflammation. Overall, our studies reveal potential opportunities for the treatment of inflammatory intestinal diseases by regulating glycan metabolic pathways and the gut microbiota.

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Item Type:Dissertation (monographical)
Referees:Hennet Thierry, Hersberger M, Borsig L, Chassard Christophe
Communities & Collections:04 Faculty of Medicine > University Children's Hospital Zurich > Medical Clinic
04 Faculty of Medicine > Institute of Physiology
07 Faculty of Science > Institute of Physiology

UZH Dissertations
Dewey Decimal Classification:570 Life sciences; biology
610 Medicine & health
Language:English
Place of Publication:Zürich
Date:2015
Deposited On:18 Feb 2016 08:54
Last Modified:07 Apr 2020 06:56
Number of Pages:147
OA Status:Green
Related URLs:https://www.recherche-portal.ch/permalink/f/5u2s2l/ebi01_prod010572336 (Library Catalogue)

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