Molekulare und immunologische Mechanismen der Wirts-Parasiten- Interaktionen bei der Filariose als Grundlage für neuartige Therapieverfahren

Abstract

Die klassische Therapie der Onchozerkose, eine der wichtigsten humanen Filariosen, beruht auf der Behandlung mit dem Antihelminthikum Ivermectin. Es wird seit 1987 in Massentherapieprogrammen eingesetzt, um die Übertragung dieser vektorvermittelten Erkrankung zu unterbrechen und somit die Zahl der Infizierten zu senken. Die jährliche Administration von Ivermectin hat zwar zu einer deutlichen Reduktion der Mikrofilarien (1. Larvenstadium des Erregers) geführt, doch wurde bisher keine vollständige Unterbrechung der Übertragung erreicht. Hierfür sind vor allem das Fehlen einer makrofilariziden Wirkung (Abtöten des adulten Wurmes), eine ungenügende Coverage und womöglich die Entstehung von Ivermectinresistenzen, verantwortlich. Seit kurzem gibt es eine alternative Chemotherapie mit Doxyclin, die darauf beruht, bakterielle Endosymbionten im Wurm abzutöten. Diese Therapie führt zu einer verglichen mit Ivermectin deutlich verlängerten Sterilität der Würmer. Wir konnten nun zusätzlich einen solchen makrofilariziden Effekt auch für die Onchozerkose in einer Studie nachweisen, deren Veröffentlichung ein Teil der hier vorliegenden Habilitationsschrift ist. Desweiteren beschreiben die hier zusammengefassten Publikationen zunächst die methodischen Grundlagen für das Bewerten eines Therapieeffektes bei der Onchozerkose durch die histologische Auswertung von O. volvulus und den durch den Parasiten hervorgerufenen Knoten. Um diesen erkennen und beurteilen zu können, müssen beschädigte oder abgestorbene von unbeeinflussten bzw. nach der Therapie erworbenen Filarien erkannt werden. Diese Erkenntnisse wurden für die Auswertung zweier Studien verwendet, in denen Rifampicin und Doxyclin auf die Fähigkeit den Wurm nicht nur zu sterilisieren, sondern auch abzutöten, untersucht wurden. Es zeigte sich, dass Doxyclin, nicht aber Rifampicin, in der Lage ist, etwa 70% der Würmer abzutöten (Kapitel 1).
Vor einigen Jahren war noch weitgehend unklar, welche Immunmechanismen für die Limitierung von Filariosen wesentlich sind. Zur Klärung dieser Frage wurden zunächst immunologische Grundlagen mit Hilfe des Tiermodells der murinen Filariose untersucht, welches das einzige Modell darstellt, in dem Filarien in Labormäusen ihren kompletten Zyklus durchlaufen. Zum einen zeigte sich durch Verwendung entsprechender knockout-Mäuse, dass eosinophile Granulozyten und eine gemischte TH1/TH2 Antwort eine wichtige Rolle bei der Parasitenabwehr spielen. Diesen Angriff des Wirtsimmunsystems umgeht der Parasit durch die Entwicklung von Evasionsmechanismen verschiedenster Art. Einer davon ist die hier gezeigte Abhängigkeit der Patenz von der Induktion einer Immunsuppression. Auch hat der Parasit beim Eindringen in den Wirt die üblicherweise abwehrende Funktion von Mastzellen ausgenutzt, in dem er die Mastzellen zur Freisetzung von Histamin anregt, denn eine Ausschüttung dieses Gewebshormons erleichtert dem Parasiten wiederum den Eintritt durch verstärkte vaskuläre Permeabilität (Kapitel 2).
Vor allem wegen der Helminthen-induzierten immunsuppressiven Mechanismen, an die sich das menschliche Immunsystem im Laufe der Evolution angepasst hat, könnte die Ausrottung der Helminthen demzufolge eine Änderung des Immunstatus mit weit reichenden Auswirkungen auf andere Erkrankungen zur Folge haben. Malaria ist vor allem in den Gegenden, in denen die Filariose auftritt, eine weit verbreitete Infektionserkrankung. Da aber die Variablen bei der humanen Erkrankung nur schwer zu kontrollieren beziehungsweise zu beeinflussen sind, eignen sich Tiermodelle, um den Einfluss beider Erkrankungen aufeinander systematisch untersuchen zu können. Daher wurden in zwei weiteren Arbeiten Mäuse mit Filarien infiziert und anschliessend einer Malariainfektion ausgesetzt. Die Ergebnisse dieser Studien haben gezeigt, dass die Filarieninfektion eine Schutzwirkung gegenüber dem Malariaerreger und seinen oft tödlichen Auswirkungen bietet (Kapitel 3).
Zusammenfassend zeigen die in dieser Habilitationsschrift beschriebenen Ergebnisse, dass Doxyclin nicht nur eine sterilisierende, sondern auch eine makrofilarizide Wirkung besitzt und somit in der Lage ist, die adulten Filarien abzutöten. Die Ergebnisse weisen immunologische Abwehrmechanismen des Wirtes gegenüber den Filarien nach und legen durch die Analyse der entstehenden Immunsuppression nahe, dass bei einer weltweiten Ausrottung von Wurmerkrankungen der Immunstatus der Patienten in endemischen Gebieten möglicherweise kritisch beeinflusst wird.