Abstract
The cancer anorexia-cachexia syndrome (CACS) is characterized by reduced eating and body weight loss, which is the consequence of reduced fat and muscle mass. CACS is present in up to 85% of cancer patients and represents the most significant negative predictor of treatment outcome. Importantly, it also deteriorates quality of life and leads to severe psychological suffering of patients and their families. The currently available therapeutic approaches are not sufficiently effective and poorly understood as far as the underlying mode of action is concerned. Therefore, the identification of the underlying pathophysiology and the development of new pharmacological approaches against CACS have a high clinical relevance.
The area postrema (AP) and the nucleus tractus solitarii (NTS) are two important brainstem centers implicated in the mediation of anorexia, emesis and nausea during sickness conditions. However, the knowledge about the role of the AP and NTS in CACS is very limited. Recently evidence suggests that the macrophage inhibitory cytokine-1 (MIC-1) acts as circulating tumor-derived factor promoting anorexia and body weight loss. Using neurosurgical approaches we examined the role of the AP and vagal afferents projecting to the NTS in the mediation of cancer anorexia and body weight loss in a rat hepatoma tumor model. Specifically, we investigated whether a lesion of the AP or subdiaphragmatic vagal deafferentation attenuate anorexia, body weight, muscle and fat loss. Moreover, MIC-1 blood levels were analyzed at different time points during cancer progression. AP lesioned rats were protected against anorexia, body weight loss and muscle atrophy induced by tumor growth. In contrast, the subdiaphragmatic vagal deafferentation did not attenuate cancer-induced anorexia or bodyweight loss. Tumor-bearing (TB) rats had substantially increased MIC-1 levels, which positively correlated with tumor size and cancer progression, and negatively correlated with food intake. These findings demonstrate the importance of the AP in the central mediation of CACS in our tumor model and support a pathological role of MIC-1 as a tumor-derived factor mediating CACS, possibly via an AP-dependent action.
The glucagon-like peptide-1 (GLP-1) is expressed in neurons of the NTS. GLP-1ergic neurons project from the NTS to the AP where the GLP-1 receptor (GLP-1R) is highly expressed. GLP-1 is implicated in malaise, nausea and aversion induced by different stimuli. Therefore, we hypothesized that GLP-1 signaling in the AP/NTS region also mediates anorexia following tumor growth. We first tested whether a pharmacological blockade of brainstem GLP-1 via chronic delivery of the GLP-1R antagonist exendin-9 (Ex-9) into the fourth ventricle attenuated CACS. Second, we investigated whether a genetic knockdown of GLP-1 expression in the NTS ameliorates CACS. Finally, using a two diets choice paradigm, we tested if tumor growth in our model is paralleled by the development of food aversion. Pharmacological or genetic blockade of brainstem GLP-1 signaling attenuated anorexia, body weight loss and fat depletion. Importantly, Ex-9 treatment was also effective in preventing muscle degradation. Furthermore, TB rats developed tumor-induced food aversion because their flavor preference turned into a flavor rejection during tumor growth. Our study identifies brainstem GLP-1 as crucial mediator of CACS in hepatoma TB rats. In line with the function of GLP-1 as a mediator of aversion, emesis and nausea, we also demonstrated the development of food aversion during CACS in this model. Since the AP lacks a functional blood-brain-barrier, the GLP-1R located in the AP represents a promising target for pharmacological approaches against CACS.
In addition to brainstem mechanisms, forebrain structures in particular the arcuate nucleus (Arc) seem to be implicated in the mediation of CACS. Hence, the underlying signaling cascades influencing Arc activity represent potential therapeutic targets. The gastric hormone ghrelin positively affects energy balance by increasing food intake and reducing energy expenditure. These effects are mainly mediated via the Arc. Therefore, ghrelin mimetics are another possible treatment against CACS. Using the aforementioned rat hepatoma model, the action of the non-peptidergic ghrelin receptor agonist HM01 energy homeostasis and muscle mass was evaluated. TB rats treated with HM01 had higher food intake than TB controls and were protected against body weight loss and muscle degradation. Moreover, TB rats reduced their metabolic rate following HM01 treatment. These results emphasize the possible therapeutic usefulness of ghrelin receptor agonists like HM01 for the treatment of CACS.
In conclusion, we substantiated the fundamental role of the AP in the mediation of CACS in our tumor model and we provided evidence for a role of central GLP-1 signaling in hepatoma TB rats. Furthermore, we demonstrated the therapeutic efficacy of the novel ghrelin analog HM01 in the context of CACS. Both ghrelin and GLP-1-based approaches represent promising options for the treatment of CACS and possibly other forms of disease-related anorexia.
Das krebsbedingte Anorexie-Kachexie-Syndrom (engl. CACS) zeichnet sich durch einen Verlust des Körpergewichts aus, welchem eine verminderte Nahrungsaufnahme und ein erhöhter Fett- und Muskelmasseabbau zugrunde liegt. CACS tritt bei bis zu 85% der Krebspatienten auf und ist der wichtigste Faktor, welcher den Therapieerfolg negativ beeinflusst. Zusätzlich reduziert CACS die Lebensqualität und kann schwere psychische Probleme bei Patienten und deren Familien hervorrufen. Leider sind die derzeit verfügbaren therapeutischen Ansätze nicht wirksam genug und deren Mechanismen unbekannt. Folglich ist die Erforschung der zugrundeliegenden Pathophysiologie sowie die Entwicklung neuer pharmakologischer Ansätze von hoher klinischer Bedeutung.
Die Area postrema (AP) und der Nucleus tractus solitarii (NTS) sind zwei wichtige Zentren im Hirnstamm, die bei der physiologischen Kontrolle der Nahrungsaufnahme und der Vermittlung krankheitsbedingter Anorexie sowie bei Übelkeit und Erbrechen beteiligt sind. Ihre Beteiligung bei der Entstehung von CACS ist derzeit noch unklar. Als ein wichtiger tumor-assoziierter Faktor wurde kürzlich das Macrophage inhibitory cytokine-1 (MIC-1) identifiziert, welches Anorexie und Körpergewichtsverlust, wahrscheinlich durch einen direkten zentralen Effekt auslösen kann. Mittels neurochirurgischer Ansätze haben wir die Rolle der AP und der vagalen Afferenzen, die zum NTS projizieren, bei der Vermittlung von CACS anhand eines Ratten Hepatoma- Tumormodells untersucht. Dabei haben wir erforscht, ob eine Läsion der AP oder die Deafferenzierung der subdiaphragmatischen vagalen Afferenzen der krebsbedingten Reduktion von Futteraufnahme, Körpergewicht sowie Muskel- und Fettmasse entgegenwirkt. Ausserdem haben wir die Plasmakonzentration von MIC-1 zu verschiedenen Zeitpunkten während des Tumorwachstums untersucht. Im Gegensatz zu der subdiaphragmatischen vagalen Deafferenzierung hob eine Läsion der AP die tumorbedingte Anorexie und den Körpergewichtsverlust der Ratten auf. Die MIC-1 Plasmakonzentration war bei tumortragenden Ratten signifikant erhöht und korrelierte positiv mit der Tumorgrösse und negativ mit der Nahrungsaufnahme. Diese Ergebnisse zeigen die Wichtigkeit der AP bei der Entwicklung der krebsbedingten Anorexie und Körpergewichtsreduktion in unserem Tumormodell und stützen die Annahme, dass MIC-1 eine wichtige Rolle bei der Entwicklung von CACS spielt und vermutlich über die AP wirkt.
Das Peptid „Glucagon-like peptide-1“ (GLP-1) wird unter anderem in Neuronen des NTS exprimiert. Diese Neuronen projizieren zur AP, die eine hohe Expression des GLP-1 Rezeptor (GLP-1R) aufweist. GLP-1 spielt eine wichtige Rolle bei der Entstehung von Unwohlsein, Übelkeit und Futteraversion, die durch verschiedene Reize ausgelöst werden können. Wir vermuteten, dass auch die tumorbedingte Anorexie über GLP-1 in der AP/NTS-Region vermittelt werden könnte. Zunächst haben wir untersucht, wie sich eine pharmakologische Blockade vom GLP-1R im Hirnstamm durch Infusion des GLP- 1R-Antagonisten Exendin-9 (Ex-9) in den vierten Ventrikel auf das CACS auswirkt. Zusätzlich haben wir getestet, ob eine Reduktion der GLP-1 Genexpression im NTS von Ratten durch einen genetischen GLP-1 „knockdown“ vor Anorexie und Körpergewichtsverlust bei Tumoren schützt. Schlussendlich haben wir getestet, ob das Tumorwachstum in unserem Modell mit der Entstehung einer Nahrungsaversion assoziiert ist. Die pharmakologische sowie auch die genetische Inhibition von GLP-1 im Hirnstamm führte zu verminderter Anorexie und reduziertem Körpergewichts- und Fettverlust. Die Ex-9 Behandlung verminderte zusätzlich den Muskelabbau. Ausserdem entwickelten tumortragende Ratten eine tumorinduzierte Nahrungsaversion gegen das Futter, das sie vor Beginn des Tumorwachstums besonders gern zu sich nahmen. Unsere Studien zeigen somit, dass GLP-1 im Hirnstamm eine entscheidende Rolle bei der Entwicklung von CACS in tumortragenden Ratten spielt. Zusätzlich haben wir in diesem Modell ebenfalls die Entwicklung einer Nahrungsaversion im Zusammenhang mit CACS gezeigt. Da der AP eine funktionelle Blut-Hirn-Schranke fehlt, sind die GLP-1 Rezeptoren in der AP ein möglicher Angriffspunkt für neuartige Therapien gegen CACS.
Zusätzlich zu den Hirnstammmechanismen sind offensichtlich Strukturen im Vorderhirn, insbesondere der Nucleus Arcuatus (Arc), an der Vermittlung des CACS beteiligt. Daher stellt auch der Arc ein potenzielles therapeutisches Ziel dar. Das Hormon Ghrelin wirkt sich positiv auf die Energiebilanz aus, indem es die Nahrungsaufnahme erhöht und den Energieverbrauch senkt. Diese Effekte werden hauptsächlich über den Arc vermittelt. Deswegen stellen Ghrelin-Mimetika grundsätzlich eine weitere Behandlungsmöglichkeit gegen CACS dar. Mittels unseres Tumormodells in Ratten untersuchten wir die Wirkung des Ghrelin-Rezeptor-Agonisten HM01 auf die Energiehomöostase und die Muskelmasse bei Ratten. Tumortragende Ratten, die mit HM01 behandelt wurden, hatten eine höhere Futteraufnahme als die tumortragenden Kontrollen sowie einen geringeren Körpergewichtsverlust und Muskelabbau. Außerdem reduzierten die mit HM01 behandelten Ratten ihre Stoffwechselrate. Diese Ergebnisse legen eine mögliche therapeutische Nutzung von Ghrelin-Rezeptor-Agonisten wie HM01 für die Behandlung von CACS nahe.
Zusammenfassend haben wir die Bedeutung der AP und des NTS bei der Vermittlung des CACS in unserem Tumormodell untersucht und haben dabei GLP-1 als massgeblich für die Signalvermittlung identifiziert. Weiterhin haben wir die therapeutische Wirksamkeit des Ghrelin-Analogs HM01 bei CACS nachgewiesen. Sowohl Ghrelin- als auch GLP-1-basierte therapeutische Ansätze stellen vielversprechende Möglichkeiten für die Behandlung von CACS und eventuell auch für andere Formen von krankheitsbedingter Anorexie dar.
Borner, Tito