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Wirkung von Amphotericin B Deoxycholat (Fungizone®) als kontinuierliche Infu-sion über 24 Stunden bei einem Patienten mit einer invasiven Aspergillose


Kreis, Yvonne. Wirkung von Amphotericin B Deoxycholat (Fungizone®) als kontinuierliche Infu-sion über 24 Stunden bei einem Patienten mit einer invasiven Aspergillose. 2014, University of Zurich, Faculty of Medicine.

Abstract

Einleitung: Die Pilzart Aspergillus kann beim Menschen verschiedene Krankheiten auslösen, von welchen vor allem die invasive Aspergillose gefürchtet wird [1, 2, 3, 4, 6, 7]. Oft wird diese Krankheit mit Amphotericin B Deoxycholat (Syn. Fungizone®) i.v. über vier Stunden behandelt (Syn. Schnellinfusion) [2, 6, 7]. Mögliche Nebenwirkun-gen sind Nausea, Emesis, Schüttelfrost und eine Verschlechterung der Nierenfunkti-on. Deshalb wurde am UniversitätsSpital Zürich eine Studie von Eriksson et al. durch-geführt (ABSES = Amphotericin B Side Effects Study, Ref Nr), welche eine signifikant bessere Verträglichkeit ergab, wenn man das Medikament über 24 (Syn. kontinuierli-che Infusion) statt über vier Stunden verabreichte. Seitdem werden Patienten am USZ bevorzugt mit einer kontinuierlichen Infusion behandelt, wobei bezüglich der Wirk-samkeit dieser Methode nur sehr wenige Daten vorliegen. Das Ziel dieser Masterarbeit ist es deshalb, anhand eines Fallbeispiels wichtige Rückschlüsse auf die Wirksamkeit (Syn. efficacy) dieser Therapieform zu ziehen, um zukünftige Patienten effizienter be-handeln zu können. Zudem spielen die Themen rund um die invasive Aspergillose, um das Medikament Amphotericin B Deoxycholat und die bisherigen Studien eine wichtige Rolle.
Die Person im beschriebenen Fallbeispiel wurde mithilfe vom KISIM, dem spitalinter-nen Klinikinformationssystem des UniversitätsSpital Zürichs, und geeigneten ICD Codes gesucht und zwar für den Zeitraum von 1999 – 2012. Zusätzlich wurde mit Hilfe von Fachärzten des Universitätsspitals Zürich nach entsprechenden Patienten ge-sucht.

Resultat: Die Erreger der Gattung Aspergillose kommen weltweit vor, wobei der häu-figste Erreger der IA mit bis zu 90% A. fumigatus darstellt [2, 7]. Die infektiöse Form wird eingeatmet, wobei die Erreger beim Gesunden Individuum abgetötet werden [1, 2]. Bei immunsupprimierten Personen können sich die Pilze einnisten und teilweise invasiv ins Gewebe eindringen und somit das Krankheitsbild der IA auslösen [1, 2]. Definiti-onsgemäss gibt es vier Einteilungen der IA: Refraktäres Fieber, mögliche Pilzinfektion, wahrscheinliche Pilzinfektion und bewiesene Pilzinfektion. Die erste Diagnose bein-haltet Neutropenie Patienten, welche trotz Antibiotika für mehr als drei Tage Fieber entwickeln. Die zweite Diagnose wird anhand von klinischen Symptomen, durchge-führten Therapien oder bildgebenden Verfahren gestellt. Für die Diagnose der wahr-scheinlichen Infektion braucht es zusätzlich zu den Kriterien der möglichen Infektion noch den direkten oder indirekten Nachweis des Pilzes. Eine bewiesene Infektion zu diagnostizieren ist nur möglich durch den direkten Nachweis des Erregers aus sterilem Gewebe.
Amphotericin B Deoxycholat ist ein Medikament, welches als Antimykotika eingesetzt wird [2, 6, 7]. Es gehört zu den Polyenen und wird nach der intravenösen Verabrei-chung an Serumproteine gebunden. Sein Hauptangriffsziel ist das Ergosterol der Pilz-zellen, wobei es nach Bindung an diese Struktur zu einem Fluss von Ionen kommt und die Zelle schliesslich zugrunde geht. Wie die infusionsabhänigen Nebenwirkun-gen (Syn. Akute NW) wie Nausea, Emesis oder Schüttelfrost zustande kommen, ist nicht geklärt. Die Niere (Syn. subakute NW) wird über zwei Mechanismen geschädigt: Indirekt über eine Erniedrigung des afferenten Blutstroms und direkt über die Schädi-gung des distalen Tublus. Neuere, lipide Varianten von Fungizone® sind nachweis-lich weniger toxisch, doch aufgrund der (zu) hohen Preise werden sie kaum einge-setzt.
Die Studie von Eriksson et al. hat die NW und die Effizienz von Amphotericn B Deoxy-cholat über eine kontinuierliche und eine schnelle Infusion bei 80 Patienten unter-sucht. Die meisten Patienten litten an einer akuten myeloischen Leukämie. Die Pati-enten wurden randomisiert in zwei Gruppen à 40 Personen aufgeteilt. Eine Gruppe erhielt die schnelle, die andere Gruppe die kontinuierliche Infusion. Die infusionsab-hängingen NW traten in der kontinuierlichen Gruppe signifikant weniger auf und auch die Nierenfunktion wurde in dieser Gruppe weniger in Mitleidenschaft gezogen. Be-züglich der Effizienz sah man, dass nach drei Monaten in der schnellen Infusion noch 70% lebten, in der kontinuierlichen Infusion hingegen 90%. Eriksson et al. kamen nach der Studie zu folgendem Schluss: „Kontinuierliche Infusionen von Amphotericin B reduziert die Nierentoxizität und die infusionsabhängigen Nebenwirkungen ohne die Mortalität zu erhöhen.“
Die Patientin im Fallbeispiel ist aktuell 50 Jahre alt und sie leidet an einer AML, welche man Anfangs Februar 2010 diagnostiziert hat. Sie wurde nach dem Hovon / Sakk 92 Schema behandelt, was zwei Induktionszyklen, eine Konditionierungsphase und die anschliessende periphere Stammzelltransplantation beinhaltete. Sogleich nach dem Start des ersten Induktionszyklus fiel die Patientin in eine Neutropenie mit persistie-rendem Fieber, weshalb man mit Fungizone i.v. 50mg über 24 Stunden begann. Im NNH – CT wurde die Diagnose einer Pansinusitis gefestigt. Trotz einer Steigerung der Fungizone Dosis auf 80mg i.v. über 24 Stunden und einer zusätzlichen Voriconazol Therapie verbesserte sich die subjektive Nasensymptomatik (behinderte Nasenat-mung) nicht. Im Verlaufs – CT sah man sogar eine Zunahme der Problematik. Die zwi-schenzeitliche Knochenmarkspunktion zeigte keinen Nachweis mehr einer Leukämie. Ende März 2010 wurde schliesslich die Indikation für eine operative Sanierung der Nasenproblematik gestellt. Neben einer Infundibuloektomie und einer Conchotomie wurde eine partielle Ethmoidektomie durchgeführt. Die Biopsieentnahme zeigte schliesslich eine diffuse, teils gefässinvasive Pilzinfektion mit A. flavus und A. niger, wobei letzterer als Kontamination interpretiert wurde. A.flavus war in diesem Fall sen-sibel auf Posaconazol und Voriconazol. In der Direktmikroskopie und der PAS war der Pilz in Form von Hyphen ebenfalls nachweisbar. Zusätzlich zur Operation wurde die Voriconazol Dosis erhöht.
Nach der Operation hatte die Patientin immer noch starke Probleme mit der Nasenat-mung und auch das NNH – CT Anfangs April zeigte einen eher zunehmenden Pro-zess der Pilzinfektion. Der zweite Induktionszyklus wurde deshalb mit einer verminder-ten Dosis und Dauer durchgeführt. Ende April stoppte man schliesslich Fungizone i.v über 24 Stunden. Im anschliessenden NNH – CT sah man erstmals eine Abnahme des Befundes. Auch klinisch bemerkte die Patientin eine stetige Verbesserung. Zu Beginn der Konditionierungsphase Ende Mai 2010 stellte man von Voriconazol auf Caspofungin aufgrund der möglichen Medikamenteninteraktionen um und die Patien-tin bekam Anfangs Juni die allogene periphere Stammzelltransplantation. Zeitgleich zur Transplantation startete man wieder mit Voriconazol. Nach der nachfolgenden Ap-lasiezeit beendete man die Therapie mit Caspofungin. Voriconazol wurde erst am 6. März 2012 gestoppt.
Nach der Transplantation berichtete die Patientin vor allem über epigastrische Schmerzen, weshalb die Nasenproblematik in den Hintergrund rückte. Das letzte Mal berichtet sie darüber Mitte Juni 2010. Das NNH – CT am 23. Juni 2010 zeigte keine Hinweise mehr für eine sichere Pansinusitis. Kurz darauf bekam die Patientin noch für einige Tage Amphotericin B Tabletten à 100mg, welche sie nach dem Schema 2-2-2-2 einnehmen musste. Im Winter 2010 / 2011 zeigte die Knochenmarkspunktion eine komplette Remission der AML. Am 15. November 2011 konnte die Pansinusitis im NNH – CT erstmals nicht mehr nachgewiesen werden. Auch das NNH – CT im August 2013 war vollkommen blande und die Patientin befindet sich laut der Knochenmarks-punktion vom Juni diesen Jahres noch immer in einer kompletten Remission der AML.
Das Thema Nausea und Emesis war für viele Monate ein Problem der Patientin. Auch nach dem Beenden der Therapie mit Amphotericin B klagte Sie über Übelkeit und Erb-rechen. Erst gegen Ende des Jahres 2010 nahmen die Beschwerden kontinuierlich ab. Bezüglich des Fiebers konnte man deutlich sehen, dass die Patientin erst Anfangs März richtig entfieberte. Mögliche Gründe sind die Pilzinfektion und die Chemothera-pie. Nach dem zweiten Induktionszyklus bekam sie während zweier Tage Fieber, wel-ches aber sofort unter Kontrolle war. Zu diesem Zeitpunkt hatte man die Pilzinfektion bereits operativ saniert, die Infusion lief aber noch. Ein NNH – CT wurde zu dieser Zeit nicht durchgeführt, um den Stand der Infektion zu sehen. Während der Konditionie-rungsphase war das Thema Fieber kein Problem, die Patientin hatte noch einmalig 38.8°C am Tage der Transplantation. Zu diesem Zeitpunkt lief die Infusion bereits nicht mehr und im NNH – CT sah man bereits eine Abnahme des Befundes. Die Nieren-funktion der Patientin stellte praktisch nie ein Problem dar. Änderungen der GFR fand man gegen Ende der Therapie mit i.v. Amphotericin B. Am 28. April 2010 sank die GFR auf 51 ml / min, wobei man einen Tag vorher mit dem Ausschleichen der Therapie be-gonnen hatte.
Bezüglich der Studien ist zu bemerken, dass es bis heute wenige Studien gibt, die sich mit der kontinuierlichen Infusion bei bewiesener invasiver Aspergillose befassen.

Schlussfolgerung:
Die Patientin ist aktuell sowohl von der AML wie auch von der Pilzpansinusitis geheilt. Die Effizienz der erfolgten Behandlung ist somit unbestritten. In wie weit die Infektion mit A. flavus ohne die Operation und ohne die weiteren Antimykotika in den Griff be-kommen wäre, kann nicht beantwortet werden.
Bei den infusionsabhängigen Nebenwirkungen ist nicht unterscheidbar, ob sie von der Pilzinfektion, der Behandlung mit Amphotericin B oder der Chemotherapie kom-men. Man hat deutlich gesehen, dass innerhalb der neun Wochen Therapie, die Nie-ren erst am Ende in Mitleidenschaft gezogen wurden.
Aufgrund der fehlenden Studien zu Therapien mit Amphotericin B i.v. über 24 Stun-den in Kombination mit chirurgischen Eingriffen, sollte in diesem Bereich weiter ge-forscht werden.

Abstract

Einleitung: Die Pilzart Aspergillus kann beim Menschen verschiedene Krankheiten auslösen, von welchen vor allem die invasive Aspergillose gefürchtet wird [1, 2, 3, 4, 6, 7]. Oft wird diese Krankheit mit Amphotericin B Deoxycholat (Syn. Fungizone®) i.v. über vier Stunden behandelt (Syn. Schnellinfusion) [2, 6, 7]. Mögliche Nebenwirkun-gen sind Nausea, Emesis, Schüttelfrost und eine Verschlechterung der Nierenfunkti-on. Deshalb wurde am UniversitätsSpital Zürich eine Studie von Eriksson et al. durch-geführt (ABSES = Amphotericin B Side Effects Study, Ref Nr), welche eine signifikant bessere Verträglichkeit ergab, wenn man das Medikament über 24 (Syn. kontinuierli-che Infusion) statt über vier Stunden verabreichte. Seitdem werden Patienten am USZ bevorzugt mit einer kontinuierlichen Infusion behandelt, wobei bezüglich der Wirk-samkeit dieser Methode nur sehr wenige Daten vorliegen. Das Ziel dieser Masterarbeit ist es deshalb, anhand eines Fallbeispiels wichtige Rückschlüsse auf die Wirksamkeit (Syn. efficacy) dieser Therapieform zu ziehen, um zukünftige Patienten effizienter be-handeln zu können. Zudem spielen die Themen rund um die invasive Aspergillose, um das Medikament Amphotericin B Deoxycholat und die bisherigen Studien eine wichtige Rolle.
Die Person im beschriebenen Fallbeispiel wurde mithilfe vom KISIM, dem spitalinter-nen Klinikinformationssystem des UniversitätsSpital Zürichs, und geeigneten ICD Codes gesucht und zwar für den Zeitraum von 1999 – 2012. Zusätzlich wurde mit Hilfe von Fachärzten des Universitätsspitals Zürich nach entsprechenden Patienten ge-sucht.

Resultat: Die Erreger der Gattung Aspergillose kommen weltweit vor, wobei der häu-figste Erreger der IA mit bis zu 90% A. fumigatus darstellt [2, 7]. Die infektiöse Form wird eingeatmet, wobei die Erreger beim Gesunden Individuum abgetötet werden [1, 2]. Bei immunsupprimierten Personen können sich die Pilze einnisten und teilweise invasiv ins Gewebe eindringen und somit das Krankheitsbild der IA auslösen [1, 2]. Definiti-onsgemäss gibt es vier Einteilungen der IA: Refraktäres Fieber, mögliche Pilzinfektion, wahrscheinliche Pilzinfektion und bewiesene Pilzinfektion. Die erste Diagnose bein-haltet Neutropenie Patienten, welche trotz Antibiotika für mehr als drei Tage Fieber entwickeln. Die zweite Diagnose wird anhand von klinischen Symptomen, durchge-führten Therapien oder bildgebenden Verfahren gestellt. Für die Diagnose der wahr-scheinlichen Infektion braucht es zusätzlich zu den Kriterien der möglichen Infektion noch den direkten oder indirekten Nachweis des Pilzes. Eine bewiesene Infektion zu diagnostizieren ist nur möglich durch den direkten Nachweis des Erregers aus sterilem Gewebe.
Amphotericin B Deoxycholat ist ein Medikament, welches als Antimykotika eingesetzt wird [2, 6, 7]. Es gehört zu den Polyenen und wird nach der intravenösen Verabrei-chung an Serumproteine gebunden. Sein Hauptangriffsziel ist das Ergosterol der Pilz-zellen, wobei es nach Bindung an diese Struktur zu einem Fluss von Ionen kommt und die Zelle schliesslich zugrunde geht. Wie die infusionsabhänigen Nebenwirkun-gen (Syn. Akute NW) wie Nausea, Emesis oder Schüttelfrost zustande kommen, ist nicht geklärt. Die Niere (Syn. subakute NW) wird über zwei Mechanismen geschädigt: Indirekt über eine Erniedrigung des afferenten Blutstroms und direkt über die Schädi-gung des distalen Tublus. Neuere, lipide Varianten von Fungizone® sind nachweis-lich weniger toxisch, doch aufgrund der (zu) hohen Preise werden sie kaum einge-setzt.
Die Studie von Eriksson et al. hat die NW und die Effizienz von Amphotericn B Deoxy-cholat über eine kontinuierliche und eine schnelle Infusion bei 80 Patienten unter-sucht. Die meisten Patienten litten an einer akuten myeloischen Leukämie. Die Pati-enten wurden randomisiert in zwei Gruppen à 40 Personen aufgeteilt. Eine Gruppe erhielt die schnelle, die andere Gruppe die kontinuierliche Infusion. Die infusionsab-hängingen NW traten in der kontinuierlichen Gruppe signifikant weniger auf und auch die Nierenfunktion wurde in dieser Gruppe weniger in Mitleidenschaft gezogen. Be-züglich der Effizienz sah man, dass nach drei Monaten in der schnellen Infusion noch 70% lebten, in der kontinuierlichen Infusion hingegen 90%. Eriksson et al. kamen nach der Studie zu folgendem Schluss: „Kontinuierliche Infusionen von Amphotericin B reduziert die Nierentoxizität und die infusionsabhängigen Nebenwirkungen ohne die Mortalität zu erhöhen.“
Die Patientin im Fallbeispiel ist aktuell 50 Jahre alt und sie leidet an einer AML, welche man Anfangs Februar 2010 diagnostiziert hat. Sie wurde nach dem Hovon / Sakk 92 Schema behandelt, was zwei Induktionszyklen, eine Konditionierungsphase und die anschliessende periphere Stammzelltransplantation beinhaltete. Sogleich nach dem Start des ersten Induktionszyklus fiel die Patientin in eine Neutropenie mit persistie-rendem Fieber, weshalb man mit Fungizone i.v. 50mg über 24 Stunden begann. Im NNH – CT wurde die Diagnose einer Pansinusitis gefestigt. Trotz einer Steigerung der Fungizone Dosis auf 80mg i.v. über 24 Stunden und einer zusätzlichen Voriconazol Therapie verbesserte sich die subjektive Nasensymptomatik (behinderte Nasenat-mung) nicht. Im Verlaufs – CT sah man sogar eine Zunahme der Problematik. Die zwi-schenzeitliche Knochenmarkspunktion zeigte keinen Nachweis mehr einer Leukämie. Ende März 2010 wurde schliesslich die Indikation für eine operative Sanierung der Nasenproblematik gestellt. Neben einer Infundibuloektomie und einer Conchotomie wurde eine partielle Ethmoidektomie durchgeführt. Die Biopsieentnahme zeigte schliesslich eine diffuse, teils gefässinvasive Pilzinfektion mit A. flavus und A. niger, wobei letzterer als Kontamination interpretiert wurde. A.flavus war in diesem Fall sen-sibel auf Posaconazol und Voriconazol. In der Direktmikroskopie und der PAS war der Pilz in Form von Hyphen ebenfalls nachweisbar. Zusätzlich zur Operation wurde die Voriconazol Dosis erhöht.
Nach der Operation hatte die Patientin immer noch starke Probleme mit der Nasenat-mung und auch das NNH – CT Anfangs April zeigte einen eher zunehmenden Pro-zess der Pilzinfektion. Der zweite Induktionszyklus wurde deshalb mit einer verminder-ten Dosis und Dauer durchgeführt. Ende April stoppte man schliesslich Fungizone i.v über 24 Stunden. Im anschliessenden NNH – CT sah man erstmals eine Abnahme des Befundes. Auch klinisch bemerkte die Patientin eine stetige Verbesserung. Zu Beginn der Konditionierungsphase Ende Mai 2010 stellte man von Voriconazol auf Caspofungin aufgrund der möglichen Medikamenteninteraktionen um und die Patien-tin bekam Anfangs Juni die allogene periphere Stammzelltransplantation. Zeitgleich zur Transplantation startete man wieder mit Voriconazol. Nach der nachfolgenden Ap-lasiezeit beendete man die Therapie mit Caspofungin. Voriconazol wurde erst am 6. März 2012 gestoppt.
Nach der Transplantation berichtete die Patientin vor allem über epigastrische Schmerzen, weshalb die Nasenproblematik in den Hintergrund rückte. Das letzte Mal berichtet sie darüber Mitte Juni 2010. Das NNH – CT am 23. Juni 2010 zeigte keine Hinweise mehr für eine sichere Pansinusitis. Kurz darauf bekam die Patientin noch für einige Tage Amphotericin B Tabletten à 100mg, welche sie nach dem Schema 2-2-2-2 einnehmen musste. Im Winter 2010 / 2011 zeigte die Knochenmarkspunktion eine komplette Remission der AML. Am 15. November 2011 konnte die Pansinusitis im NNH – CT erstmals nicht mehr nachgewiesen werden. Auch das NNH – CT im August 2013 war vollkommen blande und die Patientin befindet sich laut der Knochenmarks-punktion vom Juni diesen Jahres noch immer in einer kompletten Remission der AML.
Das Thema Nausea und Emesis war für viele Monate ein Problem der Patientin. Auch nach dem Beenden der Therapie mit Amphotericin B klagte Sie über Übelkeit und Erb-rechen. Erst gegen Ende des Jahres 2010 nahmen die Beschwerden kontinuierlich ab. Bezüglich des Fiebers konnte man deutlich sehen, dass die Patientin erst Anfangs März richtig entfieberte. Mögliche Gründe sind die Pilzinfektion und die Chemothera-pie. Nach dem zweiten Induktionszyklus bekam sie während zweier Tage Fieber, wel-ches aber sofort unter Kontrolle war. Zu diesem Zeitpunkt hatte man die Pilzinfektion bereits operativ saniert, die Infusion lief aber noch. Ein NNH – CT wurde zu dieser Zeit nicht durchgeführt, um den Stand der Infektion zu sehen. Während der Konditionie-rungsphase war das Thema Fieber kein Problem, die Patientin hatte noch einmalig 38.8°C am Tage der Transplantation. Zu diesem Zeitpunkt lief die Infusion bereits nicht mehr und im NNH – CT sah man bereits eine Abnahme des Befundes. Die Nieren-funktion der Patientin stellte praktisch nie ein Problem dar. Änderungen der GFR fand man gegen Ende der Therapie mit i.v. Amphotericin B. Am 28. April 2010 sank die GFR auf 51 ml / min, wobei man einen Tag vorher mit dem Ausschleichen der Therapie be-gonnen hatte.
Bezüglich der Studien ist zu bemerken, dass es bis heute wenige Studien gibt, die sich mit der kontinuierlichen Infusion bei bewiesener invasiver Aspergillose befassen.

Schlussfolgerung:
Die Patientin ist aktuell sowohl von der AML wie auch von der Pilzpansinusitis geheilt. Die Effizienz der erfolgten Behandlung ist somit unbestritten. In wie weit die Infektion mit A. flavus ohne die Operation und ohne die weiteren Antimykotika in den Griff be-kommen wäre, kann nicht beantwortet werden.
Bei den infusionsabhängigen Nebenwirkungen ist nicht unterscheidbar, ob sie von der Pilzinfektion, der Behandlung mit Amphotericin B oder der Chemotherapie kom-men. Man hat deutlich gesehen, dass innerhalb der neun Wochen Therapie, die Nie-ren erst am Ende in Mitleidenschaft gezogen wurden.
Aufgrund der fehlenden Studien zu Therapien mit Amphotericin B i.v. über 24 Stun-den in Kombination mit chirurgischen Eingriffen, sollte in diesem Bereich weiter ge-forscht werden.

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Item Type:Master's Thesis
Communities & Collections:04 Faculty of Medicine > University Hospital Zurich > Clinic and Policlinic for Internal Medicine
Dewey Decimal Classification:610 Medicine & health
Language:English
Date:2014
Deposited On:25 Jan 2018 12:41
Last Modified:14 Feb 2018 23:40
OA Status:Green
Other Identification Number:05-721-816

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