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Influence of T regulatory cells on humoral immunity and induction of peripheral tolerance


Meiler, Flurina. Influence of T regulatory cells on humoral immunity and induction of peripheral tolerance. 2008, University of Zurich, Faculty of Science.

Abstract

Activation of the immune system and production of immunoglobulin (Ig) E against innocuous environmental antigens leads to allergic diseases. The non-inflammatory antibody isotypes IgG4 and IgA play an important role in neutralisation and subsequent clearance of antigens. It is still not clearly known why some people develop allergic reactions and others do not, but the balance between allergen- specific T helper (Th) 2 cells and the IL-10-secreting T regulatory type 1 (Tr1) cells seems to be very important. Whereas healthy individuals have a higher frequency of allergen-specific Tr1 cells, allergen-specific Th2 cells are more prevalent in allergic people. Another subset of regulatory T (Treg) cells comprises CD4+CD25+FoxP3+ T cells, which have similar features as Tr1 cells, they are called natural Treg cells since they originate in the thymus, however, they can also be generated in the periphery. We investigated whether regulatory T cells influence Ig production and showed that both IL-10-secreting Tr1 and CD4+CD25+ Treg cells suppress IgE, but induce IgG4 production, however, production of IgA was not affected. Very interestingly, IgA induction was strongly dependent on activation of the innate immune system, specially TLR7 or TLR9 stimulation on B cells, and did not require T cell help. For better understanding the mechanisms of T cell tolerance, we investigated the immune response of several non-allergic beekeepers, which received high doses of bee venom via natural bee stings during their occupation. We could observe that continuous exposure to high doses of bee venom antigens leads to a clonal switch of venom antigen-specific Th1 and Th2 cells towards IL-10-secreting Tr1 cells. Furthermore, histamine receptor 2 (HR2), which is predominantly expressed on effector Th2 cells, is upregulated and directly suppresses activated Th2 cells and induces IL-10 production by DCs, Treg and Th2 cells.


Die Aktivierung des Immunsystems und die damit verbundene Bildung von Immunglobulin (Ig) E gegen normalerweise harmlose Umweltantigene führt zu allergischen Erkrankungen. Die Immunglobuline IgG4 und IgA mit ihren anti- inflammatorischen Eigenschaften spielen eine wichtige Rolle bei der Neutralisierung und Beseitigung eines Antigens. Der Grund, warum ein Antigen in einigen Personen eine allergische Reaktion auslöst und in anderen nicht, ist noch nicht genau bekannt. Man weiss jedoch, dass das Gleichgewicht zwischen allergen-spezifischen T-Helfer 2-Zellen (Th2) und den IL-10-sekretierenden regulatorischen T-Zellen (Tr1) entscheidend ist. Gesunde Personen haben mehr allergen-spezifische Tr1-Zellen, Allergiker hingegen besitzen mehr allergen-spezifische Th2-Zellen. Die CD4+CD25+FoxP3+ T-Zellen gehören ebenfalls zu den regulatorischen T (Treg) Zellen, bilden jedoch eine eigenständige Population. Sie besitzen ähnliche Eigenschaften wie Tr1-Zellen, werden jedoch natürliche Tregs genannt weil sie im Thymus gebildet werden, aber sie können auch in der Peripherie entstehen. Wir untersuchten, ob Tregs einen Einfluss auf die Antikörperbildung haben und zeigten, dass sowohl die Tr1-Zellen als auch die CD4+CD25+ Treg-Zellen die IgE Produktion unterdrückten, die IgG4 Bildung jedoch erhöhten, die IgA Produktion hingegen war nicht beeinflusst. Interessanterweise wurde IgA durch die Aktivierung des angeborenen Immunsystems induziert. Dies geschah durch die Stimulierung der Toll-like Rezeptoren (TLR) 7 und 9 auf den B Zellen und ohne Hilfe der T-Zellen. Um die Mechanismen der T-Zelltoleranz besser zu verstehen, untersuchten wir die Immunantwort bei nicht-allergischen Imkern, die durch Bienenstiche hohe Dosen Bienengift erhalten hatten. Anhaltende hohe Bienengiftkonzentrationen hatten einen klonalen Wechsel von antigen-spezifischen Th1- und Th2-Zellen hin zu IL-10- sekretierenden Tr1-Zellen zur Folge. Ausserdem wurde der Histaminrezeptor (HR) 2, der vor allem auf den Th2-Zellen exprimiert wird, hochreguliert. Dies führte zur Hemmung aktivierter Th2-Zellen und zur IL-10 Produktion durch dendritische Zellen, Tregs und Th2-Zellen.

Abstract

Activation of the immune system and production of immunoglobulin (Ig) E against innocuous environmental antigens leads to allergic diseases. The non-inflammatory antibody isotypes IgG4 and IgA play an important role in neutralisation and subsequent clearance of antigens. It is still not clearly known why some people develop allergic reactions and others do not, but the balance between allergen- specific T helper (Th) 2 cells and the IL-10-secreting T regulatory type 1 (Tr1) cells seems to be very important. Whereas healthy individuals have a higher frequency of allergen-specific Tr1 cells, allergen-specific Th2 cells are more prevalent in allergic people. Another subset of regulatory T (Treg) cells comprises CD4+CD25+FoxP3+ T cells, which have similar features as Tr1 cells, they are called natural Treg cells since they originate in the thymus, however, they can also be generated in the periphery. We investigated whether regulatory T cells influence Ig production and showed that both IL-10-secreting Tr1 and CD4+CD25+ Treg cells suppress IgE, but induce IgG4 production, however, production of IgA was not affected. Very interestingly, IgA induction was strongly dependent on activation of the innate immune system, specially TLR7 or TLR9 stimulation on B cells, and did not require T cell help. For better understanding the mechanisms of T cell tolerance, we investigated the immune response of several non-allergic beekeepers, which received high doses of bee venom via natural bee stings during their occupation. We could observe that continuous exposure to high doses of bee venom antigens leads to a clonal switch of venom antigen-specific Th1 and Th2 cells towards IL-10-secreting Tr1 cells. Furthermore, histamine receptor 2 (HR2), which is predominantly expressed on effector Th2 cells, is upregulated and directly suppresses activated Th2 cells and induces IL-10 production by DCs, Treg and Th2 cells.


Die Aktivierung des Immunsystems und die damit verbundene Bildung von Immunglobulin (Ig) E gegen normalerweise harmlose Umweltantigene führt zu allergischen Erkrankungen. Die Immunglobuline IgG4 und IgA mit ihren anti- inflammatorischen Eigenschaften spielen eine wichtige Rolle bei der Neutralisierung und Beseitigung eines Antigens. Der Grund, warum ein Antigen in einigen Personen eine allergische Reaktion auslöst und in anderen nicht, ist noch nicht genau bekannt. Man weiss jedoch, dass das Gleichgewicht zwischen allergen-spezifischen T-Helfer 2-Zellen (Th2) und den IL-10-sekretierenden regulatorischen T-Zellen (Tr1) entscheidend ist. Gesunde Personen haben mehr allergen-spezifische Tr1-Zellen, Allergiker hingegen besitzen mehr allergen-spezifische Th2-Zellen. Die CD4+CD25+FoxP3+ T-Zellen gehören ebenfalls zu den regulatorischen T (Treg) Zellen, bilden jedoch eine eigenständige Population. Sie besitzen ähnliche Eigenschaften wie Tr1-Zellen, werden jedoch natürliche Tregs genannt weil sie im Thymus gebildet werden, aber sie können auch in der Peripherie entstehen. Wir untersuchten, ob Tregs einen Einfluss auf die Antikörperbildung haben und zeigten, dass sowohl die Tr1-Zellen als auch die CD4+CD25+ Treg-Zellen die IgE Produktion unterdrückten, die IgG4 Bildung jedoch erhöhten, die IgA Produktion hingegen war nicht beeinflusst. Interessanterweise wurde IgA durch die Aktivierung des angeborenen Immunsystems induziert. Dies geschah durch die Stimulierung der Toll-like Rezeptoren (TLR) 7 und 9 auf den B Zellen und ohne Hilfe der T-Zellen. Um die Mechanismen der T-Zelltoleranz besser zu verstehen, untersuchten wir die Immunantwort bei nicht-allergischen Imkern, die durch Bienenstiche hohe Dosen Bienengift erhalten hatten. Anhaltende hohe Bienengiftkonzentrationen hatten einen klonalen Wechsel von antigen-spezifischen Th1- und Th2-Zellen hin zu IL-10- sekretierenden Tr1-Zellen zur Folge. Ausserdem wurde der Histaminrezeptor (HR) 2, der vor allem auf den Th2-Zellen exprimiert wird, hochreguliert. Dies führte zur Hemmung aktivierter Th2-Zellen und zur IL-10 Produktion durch dendritische Zellen, Tregs und Th2-Zellen.

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Item Type:Dissertation (monographical)
Referees:Wenger Roland H, Akdis Mübeccel
Communities & Collections:04 Faculty of Medicine > Swiss Institute of Allergy and Asthma Research
UZH Dissertations
Dewey Decimal Classification:610 Medicine & health
Language:English
Place of Publication:Zürich
Date:2008
Deposited On:27 Feb 2009 13:06
Last Modified:24 Sep 2019 15:59
Number of Pages:144
Additional Information:Enthält Sonderdrucke
OA Status:Green
Related URLs:https://www.recherche-portal.ch/primo-explore/fulldisplay?docid=ebi01_prod005656216&context=L&vid=ZAD&search_scope=default_scope&tab=default_tab&lang=de_DE (Library Catalogue)

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