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Mechanisms of NMDA receptor modulation by metabotropic receptors in the hippocampus


Grishin, Anton Aleksandrovich. Mechanisms of NMDA receptor modulation by metabotropic receptors in the hippocampus. 2005, University of Zurich, Faculty of Science.

Abstract

Glutamat, der wichtigste erregende Neurotransmitter im Gehirn, bindet sich an eine Vielfalt von neuronalen Rezeptoren. Einer dieser Rezeptoren, der N-Methyl-D-Aspartat- Rezeptor (NMDAR), ist von speziellem Interesse wegen seiner zentralen Rolle in der Entwicklung des Nervensystems, bei der synaptischen Plastizitat sowie bei Lernprozessen. Ferner konnen Probleme bei der NMDAR-vermittelten Signalubertragung zu neurologischen Ausfallen wie Schizophrenie, Epilepsie, Parkinsonsche Krankheit und ischamischer Hirnschlag fuhren. Der NMDAR gehort zu einer Familie von ionotropen Glutamatrezeptoren, zu denen auch die AMPA-Rezeptoren (α-Amino-3-Hydroxy-5-Methylisoxazole-4-Propionsaure) und die Kainatrezeptoren gehoren, die alle drei an der Ubermittlung von raschen synaptischen Antworten beteiligt sind. Die NMDAR sind postsynaptisch lokalisiert, wo sie zu grossen Proteinkomplexen angeordnet sind (zusammen mit anderen Rezeptoren und Enzymen), die die Transduktionsmachinerie - im Elektronenmikroskop als postsynaptische Dichte (PSD) erkennbar - bilden. Obwohl die NMDAR weniger zahlreich sind als die AMPA Rezeptoren und nur einen Bruchteil des synaptischen Stromes leiten, nehmen sie eine entscheidende Funktion bei der Regulierung der synaptischen Ubertragung wahr. Sehr viele Molekule und Transduktionskaskaden regulieren die Funktion der NMDAR, um deren Aktivitat innerhalb enger physiologischer Grenzen zu halten (oder: in einem engen physiologischen Bereich zu halten). G-Protein-gekoppelte Rezeptoren, auch metabotrope Rezeptoren genannt, sind via die Aktivierung spezifischer intrazellularer Prozesse sehr wichtig fur die Kontrolle der NMDAR Steuerung. Die primaren Mechanismen der Modulierung der NMDAR Funktion, mit spezieller Berucksichtigung der durch die Stimulation der metabotropen Rezeptoren induzierten Signaltransduktionskaskaden werden im ersten Kapitel zusammengefasst.Im zweiten Kapitel prasentiere ich experimentelle Daten, die zeigen, dass die Richtung und das Ausmass der NMDAR-Modulation durch Gq-gekoppelte Zusammenfassung 5 metabotrope Rezeptoren in kritischer Abhangigkeit von der intrazellularen Kalziumpufferung stehen. Ferner konnte beobachtet werden, dass diese Modulation zellspezifisch ist. Die Stimulation metabotroper Rezeptoren fuhrt in CA1 Pyramidenzellen zu einer Potenzierung der NMDAR, wahrend eine Hemmung dieser Rezeptoren in den CA3 Pyramidenzellen resultiert. Diese Erkenntnisse konnten einen Einblick in die Mechanismen ermoglichen, welche fur die viel starkere Empfindlichkeit von CA1 gegenuber CA3 Pyramidenzellen bei der zerebralen Ischamie verantwortlich sind. Im dritten Kapitel wird ein negativer modulatorischer Signalweg beschrieben, der die Hemmung von NMDAR-Antworten durch Muskarin in CA3 Pyramidenzellen vermittelt. Bisher war lediglich eine Potenzierung der NMDAR-Antworten via die metabotrope Aktivierung von Tyrosinkinasen bekannt. Die Stimulierung des muskarinischen M1- Azetylcholinrezeptors fuhrt zu einer G-Protein- und Kalzium-abhangigen Aktivierung von Calmodulin und Tyrosinphosphatasen, welche die NMDAR-Antworten wahrscheinlich uber einen direkten Dephosphoryrilierungs-Vorgang hemmen. Metabotrope Rezeptoren konnen somit die Funktion der NMDAR uber zwei entgegengesetzte Mechanismen steuern, die entweder die Tyrosinkinasen oder die Tyrosinphosphatasen aktivieren. Im Schlusswort fasse ich neue Konzepte der metabotropen Signalisation bei der Modulierung neuronaler Aktivitat zusammen. Hervorzuheben sind die unterschiedlichen, gleichzeitig durch metabotrope Stimulation aktivierten Signalkaskaden, die eher als Signalisationsnetzwerk denn als Signalisationspfad zu verstehen sind. Ferner zeigen meine Arbeiten, dass nicht nur entgegengesetzte Signalisationsmechanismen den Funktionszustand von Ionenkanalen regulieren, sondern dass auch das Kalzium als eine Art Schalter wirken kann, indem es die relative Starke eines Transduktionsweges verandert. Erganzend liefern meine Daten uber die zellspezifische Koppelung der metabotropen Rezeptoren zu diversen intrazellularen Signalisationskaskaden in CA1 und CA3 Pyramidenzellen weitere Hinweise, dass diese zwei morphologisch zwar ahnlichen und benachbarten Zelltypen sehr unterschiedliche funktionelle Rollen im hippocampalen Schaltkreis ubernehmen.

Glutamate, which is the most important neurotransmitter for excitatory synaptic signaling, acts by binding to a variety of different neuronal receptors. One of these, the N-methyl-D-aspartate receptor (NMDAR), is of particular interest because of its central role in development, synaptic plasticity, and learning and memory. In addition, disruptions in NMDAR signaling are implicated in several neurological disorders such as schizophrenia, epilepsy, Parkinson's disease, and ischemic stroke. The NMDAR belongs to the group of ionotropic glutamate receptors that also includes a-amino-3-hydroxy-5- methylisoxazole-4-propionic acid (AMPA) and kainate receptors mediating fast glutamatergic neurotransmission. NMDARs are situated mainly postsynaptically, where they form large complexes with diverse proteins (enzymes, receptors, scaffolding proteins) that constitute the transduction machinery recognized on electron microscope images as the postsynaptic density (PSD). Although NMDARs are less numerous than AMPARs and conduct only a small proportion of the postsynaptic current, they are of exceptional importance for the regulation of synaptic transmission and various other neuronal functions. A multitude of molecules and signal transduction cascades control NMDAR activity to ensure their proper functioning within a narrow physiological range. G-protein coupled (metabotropic) receptors are critical modulators of NMDAR responses through their activation of specific intracellular cascades mediating a complex interplay between metabotropic and ionotropic receptors. The aim of my thesis project was to elucidate the role of calcium in the modulation of NMDARs by muscarinic AChRs and metabotropic glutamate receptors. During the course of this work I observed that the modulation of NMDARs is cell type specific across CA1 versus CA3 pyramidal neurons, a phenomenon that I then further characterized. The key processes governing NMDAR modulation, with a special focus on transduction cascades initiated by metabotropic receptors, are summarized in the first chapter. In the second chapter I present experimental data showing firstly that the direction and degree of modulation of NMDA receptors by Gq-coupled metabotropic Summary 7 receptors is dependent on the extent of intracellular calcium buffering. Secondly, we found that modulation of NMDARs by GPCRs is cell-type specific such that activation of GPCRs tended to potentiate NMDA currents in CA1 pyramidal neurons but depress them in CA3 pyramidal cells. These findings may provide insights into the mechanisms underlying the selective vulnerability of CA1 versus CA3 pyramidal cells to ischemic insults. The third chapter reports my characterization of the negative modulatory pathway mediating the muscarinic depression of NMDA currents in CA3 pyramidal neurons. Previous studies had described only a potentiation of NMDA responses in response to muscarinic stimulation. I show that stimulation of M1 mAChR subtype initiates G-protein-mediated Ca2+ release resulting in subsequent activation of calmodulin and a tyrosine phosphatase(s), which is likely to inhibit NMDARs by direct dephosphorylation. Thus it turns out that Gq-coupled metabotropic receptors are able to modulate NMDAR function by controlling phosphorylation state via activation of two antagonistic pathways targeting either tyrosine kinases or phosphatases. In the conclusion I summarize current concepts on the paradigm of metabotropic signaling. Specifically, I highlight the existence of multiple, simultaneously activated, signaling cascades downstream of metabotropic receptors, which function as a "signaling network" rather than a "signaling pathway". Moreover, although the presence of parallel antagonistic pathways for the modulation of ion channels was described in the past, the present work demonstrates an additional "calcium switch" mechanism that regulates the relative gain of one pathway over the other. Finally, the cell type-specific coupling of metabotropic receptors to diverse modulatory pathways in CA1 and CA3 pyramidal neurons provides further evidence that these neighboring cell types subserve distinct functions in the hippocampal circuit.

Abstract

Glutamat, der wichtigste erregende Neurotransmitter im Gehirn, bindet sich an eine Vielfalt von neuronalen Rezeptoren. Einer dieser Rezeptoren, der N-Methyl-D-Aspartat- Rezeptor (NMDAR), ist von speziellem Interesse wegen seiner zentralen Rolle in der Entwicklung des Nervensystems, bei der synaptischen Plastizitat sowie bei Lernprozessen. Ferner konnen Probleme bei der NMDAR-vermittelten Signalubertragung zu neurologischen Ausfallen wie Schizophrenie, Epilepsie, Parkinsonsche Krankheit und ischamischer Hirnschlag fuhren. Der NMDAR gehort zu einer Familie von ionotropen Glutamatrezeptoren, zu denen auch die AMPA-Rezeptoren (α-Amino-3-Hydroxy-5-Methylisoxazole-4-Propionsaure) und die Kainatrezeptoren gehoren, die alle drei an der Ubermittlung von raschen synaptischen Antworten beteiligt sind. Die NMDAR sind postsynaptisch lokalisiert, wo sie zu grossen Proteinkomplexen angeordnet sind (zusammen mit anderen Rezeptoren und Enzymen), die die Transduktionsmachinerie - im Elektronenmikroskop als postsynaptische Dichte (PSD) erkennbar - bilden. Obwohl die NMDAR weniger zahlreich sind als die AMPA Rezeptoren und nur einen Bruchteil des synaptischen Stromes leiten, nehmen sie eine entscheidende Funktion bei der Regulierung der synaptischen Ubertragung wahr. Sehr viele Molekule und Transduktionskaskaden regulieren die Funktion der NMDAR, um deren Aktivitat innerhalb enger physiologischer Grenzen zu halten (oder: in einem engen physiologischen Bereich zu halten). G-Protein-gekoppelte Rezeptoren, auch metabotrope Rezeptoren genannt, sind via die Aktivierung spezifischer intrazellularer Prozesse sehr wichtig fur die Kontrolle der NMDAR Steuerung. Die primaren Mechanismen der Modulierung der NMDAR Funktion, mit spezieller Berucksichtigung der durch die Stimulation der metabotropen Rezeptoren induzierten Signaltransduktionskaskaden werden im ersten Kapitel zusammengefasst.Im zweiten Kapitel prasentiere ich experimentelle Daten, die zeigen, dass die Richtung und das Ausmass der NMDAR-Modulation durch Gq-gekoppelte Zusammenfassung 5 metabotrope Rezeptoren in kritischer Abhangigkeit von der intrazellularen Kalziumpufferung stehen. Ferner konnte beobachtet werden, dass diese Modulation zellspezifisch ist. Die Stimulation metabotroper Rezeptoren fuhrt in CA1 Pyramidenzellen zu einer Potenzierung der NMDAR, wahrend eine Hemmung dieser Rezeptoren in den CA3 Pyramidenzellen resultiert. Diese Erkenntnisse konnten einen Einblick in die Mechanismen ermoglichen, welche fur die viel starkere Empfindlichkeit von CA1 gegenuber CA3 Pyramidenzellen bei der zerebralen Ischamie verantwortlich sind. Im dritten Kapitel wird ein negativer modulatorischer Signalweg beschrieben, der die Hemmung von NMDAR-Antworten durch Muskarin in CA3 Pyramidenzellen vermittelt. Bisher war lediglich eine Potenzierung der NMDAR-Antworten via die metabotrope Aktivierung von Tyrosinkinasen bekannt. Die Stimulierung des muskarinischen M1- Azetylcholinrezeptors fuhrt zu einer G-Protein- und Kalzium-abhangigen Aktivierung von Calmodulin und Tyrosinphosphatasen, welche die NMDAR-Antworten wahrscheinlich uber einen direkten Dephosphoryrilierungs-Vorgang hemmen. Metabotrope Rezeptoren konnen somit die Funktion der NMDAR uber zwei entgegengesetzte Mechanismen steuern, die entweder die Tyrosinkinasen oder die Tyrosinphosphatasen aktivieren. Im Schlusswort fasse ich neue Konzepte der metabotropen Signalisation bei der Modulierung neuronaler Aktivitat zusammen. Hervorzuheben sind die unterschiedlichen, gleichzeitig durch metabotrope Stimulation aktivierten Signalkaskaden, die eher als Signalisationsnetzwerk denn als Signalisationspfad zu verstehen sind. Ferner zeigen meine Arbeiten, dass nicht nur entgegengesetzte Signalisationsmechanismen den Funktionszustand von Ionenkanalen regulieren, sondern dass auch das Kalzium als eine Art Schalter wirken kann, indem es die relative Starke eines Transduktionsweges verandert. Erganzend liefern meine Daten uber die zellspezifische Koppelung der metabotropen Rezeptoren zu diversen intrazellularen Signalisationskaskaden in CA1 und CA3 Pyramidenzellen weitere Hinweise, dass diese zwei morphologisch zwar ahnlichen und benachbarten Zelltypen sehr unterschiedliche funktionelle Rollen im hippocampalen Schaltkreis ubernehmen.

Glutamate, which is the most important neurotransmitter for excitatory synaptic signaling, acts by binding to a variety of different neuronal receptors. One of these, the N-methyl-D-aspartate receptor (NMDAR), is of particular interest because of its central role in development, synaptic plasticity, and learning and memory. In addition, disruptions in NMDAR signaling are implicated in several neurological disorders such as schizophrenia, epilepsy, Parkinson's disease, and ischemic stroke. The NMDAR belongs to the group of ionotropic glutamate receptors that also includes a-amino-3-hydroxy-5- methylisoxazole-4-propionic acid (AMPA) and kainate receptors mediating fast glutamatergic neurotransmission. NMDARs are situated mainly postsynaptically, where they form large complexes with diverse proteins (enzymes, receptors, scaffolding proteins) that constitute the transduction machinery recognized on electron microscope images as the postsynaptic density (PSD). Although NMDARs are less numerous than AMPARs and conduct only a small proportion of the postsynaptic current, they are of exceptional importance for the regulation of synaptic transmission and various other neuronal functions. A multitude of molecules and signal transduction cascades control NMDAR activity to ensure their proper functioning within a narrow physiological range. G-protein coupled (metabotropic) receptors are critical modulators of NMDAR responses through their activation of specific intracellular cascades mediating a complex interplay between metabotropic and ionotropic receptors. The aim of my thesis project was to elucidate the role of calcium in the modulation of NMDARs by muscarinic AChRs and metabotropic glutamate receptors. During the course of this work I observed that the modulation of NMDARs is cell type specific across CA1 versus CA3 pyramidal neurons, a phenomenon that I then further characterized. The key processes governing NMDAR modulation, with a special focus on transduction cascades initiated by metabotropic receptors, are summarized in the first chapter. In the second chapter I present experimental data showing firstly that the direction and degree of modulation of NMDA receptors by Gq-coupled metabotropic Summary 7 receptors is dependent on the extent of intracellular calcium buffering. Secondly, we found that modulation of NMDARs by GPCRs is cell-type specific such that activation of GPCRs tended to potentiate NMDA currents in CA1 pyramidal neurons but depress them in CA3 pyramidal cells. These findings may provide insights into the mechanisms underlying the selective vulnerability of CA1 versus CA3 pyramidal cells to ischemic insults. The third chapter reports my characterization of the negative modulatory pathway mediating the muscarinic depression of NMDA currents in CA3 pyramidal neurons. Previous studies had described only a potentiation of NMDA responses in response to muscarinic stimulation. I show that stimulation of M1 mAChR subtype initiates G-protein-mediated Ca2+ release resulting in subsequent activation of calmodulin and a tyrosine phosphatase(s), which is likely to inhibit NMDARs by direct dephosphorylation. Thus it turns out that Gq-coupled metabotropic receptors are able to modulate NMDAR function by controlling phosphorylation state via activation of two antagonistic pathways targeting either tyrosine kinases or phosphatases. In the conclusion I summarize current concepts on the paradigm of metabotropic signaling. Specifically, I highlight the existence of multiple, simultaneously activated, signaling cascades downstream of metabotropic receptors, which function as a "signaling network" rather than a "signaling pathway". Moreover, although the presence of parallel antagonistic pathways for the modulation of ion channels was described in the past, the present work demonstrates an additional "calcium switch" mechanism that regulates the relative gain of one pathway over the other. Finally, the cell type-specific coupling of metabotropic receptors to diverse modulatory pathways in CA1 and CA3 pyramidal neurons provides further evidence that these neighboring cell types subserve distinct functions in the hippocampal circuit.

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Item Type:Dissertation (monographical)
Referees:Sonderegger Peter, Gähwiler Beat H, Gerber Urs
Communities & Collections:UZH Dissertations
Dewey Decimal Classification:Unspecified
Language:English
Place of Publication:Zürich
Date:2005
Deposited On:04 Jun 2019 15:08
Last Modified:07 Apr 2020 07:15
Number of Pages:149
OA Status:Green
Related URLs:https://www.recherche-portal.ch/primo-explore/fulldisplay?docid=ebi01_prod005009990&context=L&vid=ZAD&search_scope=default_scope&tab=default_tab&lang=de_DE (Library Catalogue)

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