Evaluation of clinical functional magnetic resonance imaging (fMRI) applications within the mesial temporal lobe

Abstract

Das Ziel der vorliegenden Arbeit war, klinische Anwendungen der funktionellen Magnetresonanztomographie (fMRT) im mesialen Temporallappen (MTL) zu untersuchen, um damit die klinische Diagnostik bei der mesialen Temporallappenepilepsie (MTLE) zu verbessern. Die MTLE ist die häufigste Form fokaler Epilepsien (Engel et al 1997). Deren Behandlung erfolgt mit Hilfe antikonvulsiver Medikamente (AED) oder, wenn die Anfälle trotz medikamentöser Behandlung weiterbestehen, mit einem epilepsiechirurgischen Eingriff. Beide Behandlungsmethoden können die kognitiven Funktionen eines Patienten beeinträchtigen. Weil intakte kognitive Funktionen wichtig für die Lebensqualität sind (Trimble 1994), ist eine sorgfältige und umfassende Untersuchung von möglichen Therapieeffekten unabdingbar. Dies wird durch die neuropsychologische Diagnostik, die sich zunehmend auch fMRT zu Nutze macht, bewerkstelligt. Individualdiagnostische fMRT-Untersuchungen sind wegen der schwachen Signalstärken, insbesondere im Bereich der mesialen Temporallappen (MTL), problematisch. Eine mögliche Lösung dieses Problems könnte sein, das Signal pharmakologisch zu verstärken. Weil diesbezüglich positive Erfahrungen mit Koffein in primär motorischen und visuellen Arealen vorliegen (Mulderink et al 2002), wurde in einer ersten Studie untersucht, ob Koffein geeignet ist, in der klinischen fMRT- Individualdiagnostik das Signal zu verstärken. Mit Hilfe einer Längsschnittstudie (pro Versuchsperson acht Wiederholungsmessungen mit vier Baseline-, zwei Placebo- und zwei Koffeinmessungen) wurden drei funktionelle Domänen, das primär visuelle und das primär motorische Areal sowie die MTL untersucht. In unserer Studie war Koffein viel weniger wirksam als erwartet, insbesondere konnten wir im MTL keinen Einfluss nachweisen. Vielmehr wirkte Koffein domänenspezifisch, sogar innerhalb ein und derselben Versuchsperson und verstärkte zudem die interindividuelle Variabilität. Unsere Studie legt deshalb nahe, dass Koffein nicht als Signalverstärker für klinische fMRT-Studien verwendet werden sollte. Hinsichtlich der medikamentösen Epilepsiebehandlung könnte der Gebrauch von fMRT die Diagnostik kognitiver Nebenwirkungen wesentlich verbessern, weil im Gegensatz zur neuropsychologischen Untersuchung mehrere konfundierende Variablen kontrolliert werden können (z.B. Anfälle, interiktale Entladungen, Stimmung). Bevor fMRT dafür eingesetzt werden kann, muss die Methode hinsichtlich ihrer längerfristigen Wiederholbarkeit validiert werden. Dieses Ziel wurde in der zweiten Studie verfolgt, indem die fMRT-Untersuchungen der Roland Hometown Walking Task (Jokeit et al 2001c) zur Aktivierung des MTL sechsmal wiederholt wurde. Es konnte gezeigt werden, dass es mit Hilfe serieller fMRT-Langzeitgruppenstudien möglich zu sein scheint AED Nebenwirkungen nachzuweisen. Die Kenntnis der Variabilitätshöhe von wiederholten fMRT-Untersuchungen hilft in zukünftigen Studien zwischen der Variabilität, die durch die Methode erklärt werden kann und dem tatsächlichen Einfluss von Medikamenten zu unterscheiden. Die dritte Studie befasste sich mit der funktionellen Darstellbarkeit der Amygdala im Rahmen der prächirurgischen fMRT-Diagnostik. Letztere wurde bisher vorwiegend dazu verwendet, Sprach- und Gedächtnisfunktionen zu orten und zu lateralisieren, um unerwünschte Folgen von Epilepsieoperationen zu vermeiden (Detre 2004). Es konnte gezeigt werden, dass es möglich ist, die Amygdala im Einzelfall funktionell zu untersuchen. Die dazu verwendete fMRT-Aufgabe beinhaltete Videosequenzen, in denen angsterfüllte Gesichter (Aktivierungsbedingung) und Landschaftsaufnahmen (Kontrollbedingung) zu sehen waren. Diese Aufgabe aktivierte die Amygdala individuell stark, zuverlässig, wiederholbar und spezifisch. Die individuelle Darstellbarkeit der Amygdala erlaubt zukünftig, klinische Konsequenzen der Resektion zu untersuchen. Dazu gehören zum Beispiel die emotionale und soziale Kognition, die eng mit der Funktionstüchtigkeit der Amygdala in Zusammenhang gebracht wird. Die Kombination der Amygdala-Messung mit einer Aufgabe zur Gedächtnismessung erhöht zudem die Zuverlässigkeit und Genauigkeit der Lateralisierung der epileptogenen Seite bei Patienten mit MTLE.

The present thesis was aimed at investigating clinical functional magnetic resonance imaging (fMRI) applications within the mesial temporal lobe (MTL). These applications were considered to improve the clinical fMRI diagnostics in mesial temporal lobe epilepsy (MTLE), the most frequent form of focal epilepsy (Engel 1996). Mesial temporal lobe epilepsy is mainly treated with antiepileptic drugs (AED) or, when the seizures are refractory, by resective surgery. Both therapies may have substantial influence on patients' cognitive profiles. A comprehensive MTLE care includes the evaluation and the prevention of negative treatment effects. This is provided by neuropsychological examination and increasingly by fMRI. The importance of evaluating the cognitive side-effects of treatments is based on the fact that disturbances of cognitive function are one of the major influences on quality of life in individuals with epilepsy (Trimble 1994). One of the major difficulties in the application of fMRI in a clinical context is the low BOLD contrast in individual subjects, especially within MTL, where the SNR is genuinely low. Because caffeine has recently been proposed as an effective BOLD contrast booster in functional MRI studies for studies confronted with a low SNR (Mulderink et al 2002), we evaluated caffeine as a contrast booster for single-case fMRI- investigations. We chose an extended study design with each person acting as their own control in four baseline, two placebo and two caffeine measurements and investigated the effect of caffeine in primary visual, primary motor area and the MTL. We found that caffeine is a far less effective BOLD contrast booster than expected and we clearly failed to find any effects following caffeine administration within the MTL. Caffeine related BOLD-contrast changes were even more domain specific, even within the same subject. Moreover, caffeine may enhance inter-individual variability and reduce the signal in certain subjects. Our results therefore discourage the use of caffeine as a BOLD contrast booster in a clinical context. Regarding the diagnostics of pharmacologically induced cognitive dysfunctions, we were able to plan future pharmaco-fMRI studies targeting cognitive side-effects of AEDs. The application of fMRI within this field could improve the diagnostics of pharmacologically induced cognitive side-effects. In contrast to neuropsychological testing, it allows one to examine cognitive side-effects directly and specifically in the MTL. The present study, which investigated the Roland Hometown Walking task (Jokeit et al 2001c) within the MTL over six serial fMRI-scans provides data on the variability inherent in the long-term-stability of fMRI results within MTL. Our study demonstrated that the application of fMRI in studying the effects of AED treatments on brain functions is possible, but it may be restricted to its application in longitudinal group studies with multiple scans. Knowledge about the magnitude of variability aids in future AED studies in distinguishing between variations inherent in the examination method and changes in the subject's brain induced by pharmacological treatment. The third study was aimed at expanding presurgical fMRI-diagnostics with the functional investigation of an additional structure, namely the amygdala. Functional MRI is used to examine regional changes in brain function associated with seizures. To date, presurgical fMRI is mainly used to assess localisation and lateralisation of language and memory to prevent postsurgical impairments (Detre 2004). Our study demonstrated the feasibility of additionally imaging the amygdala in presurgical fMRI- diagnostics in individual subjects. By employing dynamic fearful faces contrasted by bland landscapes our paradigm activated both amygdalae strongly, robustly, replicably and specifically in individual subjects. The ease of administration and the low cognitive demand on patients increases the practicality of this tool for studying of MTL structures.