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Computational studies of docking and amyloid peptide aggregation


Cecchini, Marco. Computational studies of docking and amyloid peptide aggregation. 2005, University of Zurich, Faculty of Science.

Abstract

Zwei computerunterstützte Zugänge zum Studium von Modellproteinen werden vorgestellt: Molekulares Docken zur Wirkstoffentwicklung und Moleküldynamik (MD)- Simulationen von Amyloidpeptiden. Die Implementierung einer Hybridprozedur zum Absuchen des Konformationsraumes eines Liganden verbessert die Qualität der Vorhersagen beim Docken deutlich bei geringer Rechenzeitzunahme. Diese Prozedur wird verwendet, um grosse Bibliotheken von Verbindungen nach potenten Inhibitoren der β-Sekretase zu durchsuchen; für einige Verbindungen wurde dann eine in vitro Aktivität im unteren mikromolaren Bereich gemessen. Die Resultate der MD- Simulationen zeigen, dass es möglich ist, die ersten Schritte der Amyloidaggregation bei physiologischen Temperaturen durch Verwendung von replica exchange MD und impliziter Solvatation zu untersuchen. Im Einklang mit den Experimenten vermag der nematische Ordnungsparameter die Tendenz zur β-Aggregationsbildung in korrekter Weise vorherzusagen und amyloidogene von löslichen Peptiden zu unterscheiden. Dies hat zu einer neuen, generell anwendbaren Methode zur Untersuchung der Aggregationseigenschaft von amyloidogenen Proteinen geführt. Es zeigt sich, dass die β-Aggregationstendenz sehr heterogen ist mit Maxima (hot spots) und Minima entlang der Sequenz der Proteine Amyloid β-Peptid, Amylin und der N-terminalen Domäne des Hefe-Prions Ure2p. Zuletzt wird diese Methode verwendet, um eine Doppelmutante mit einer geringeren β-Aggregationstendenz zu generieren.

Two computational approaches to study the behaviour of model proteins are presented: molecular docking for drug discovery and molecular dynamics (MD) simulations of amyloid peptide aggregation. In docking, the recognition between the receptor and the organic compounds is mimicked by a simplified energy model and a searching procedure. The implementation of a "hybrid procedure" to search the conformational space of the ligand is shown to improve the quality of the predictions at a moderate additional computational cost. The strategy is applied to screen large libraries of compounds against β-secretase and low-micromolar in vitro activity has been measured for several molecules. The MD results show that it is possible to investigate the early steps of amyloid aggregation at physiological temperatures by using replica exchange MD and an implicit treatment of the solvent. In agreement with experimental data, the nematic order parameter correctly predicts the β-aggregation propensity of a peptide sequence and discriminates amyloidogenic from soluble peptides. This has lead to a novel approach to investigate the aggregation properties of amyloid polypeptides. The β-propensity along sequence of the amyloid-β peptide, the human amylin, and the N-terminal domain of the yeast prion Ure2p is found to be highly heterogeneous with maxima (aggregation hot spots) and minima. In the last application, the approach is used to design a double-point mutant with lower β- propensity.

Abstract

Zwei computerunterstützte Zugänge zum Studium von Modellproteinen werden vorgestellt: Molekulares Docken zur Wirkstoffentwicklung und Moleküldynamik (MD)- Simulationen von Amyloidpeptiden. Die Implementierung einer Hybridprozedur zum Absuchen des Konformationsraumes eines Liganden verbessert die Qualität der Vorhersagen beim Docken deutlich bei geringer Rechenzeitzunahme. Diese Prozedur wird verwendet, um grosse Bibliotheken von Verbindungen nach potenten Inhibitoren der β-Sekretase zu durchsuchen; für einige Verbindungen wurde dann eine in vitro Aktivität im unteren mikromolaren Bereich gemessen. Die Resultate der MD- Simulationen zeigen, dass es möglich ist, die ersten Schritte der Amyloidaggregation bei physiologischen Temperaturen durch Verwendung von replica exchange MD und impliziter Solvatation zu untersuchen. Im Einklang mit den Experimenten vermag der nematische Ordnungsparameter die Tendenz zur β-Aggregationsbildung in korrekter Weise vorherzusagen und amyloidogene von löslichen Peptiden zu unterscheiden. Dies hat zu einer neuen, generell anwendbaren Methode zur Untersuchung der Aggregationseigenschaft von amyloidogenen Proteinen geführt. Es zeigt sich, dass die β-Aggregationstendenz sehr heterogen ist mit Maxima (hot spots) und Minima entlang der Sequenz der Proteine Amyloid β-Peptid, Amylin und der N-terminalen Domäne des Hefe-Prions Ure2p. Zuletzt wird diese Methode verwendet, um eine Doppelmutante mit einer geringeren β-Aggregationstendenz zu generieren.

Two computational approaches to study the behaviour of model proteins are presented: molecular docking for drug discovery and molecular dynamics (MD) simulations of amyloid peptide aggregation. In docking, the recognition between the receptor and the organic compounds is mimicked by a simplified energy model and a searching procedure. The implementation of a "hybrid procedure" to search the conformational space of the ligand is shown to improve the quality of the predictions at a moderate additional computational cost. The strategy is applied to screen large libraries of compounds against β-secretase and low-micromolar in vitro activity has been measured for several molecules. The MD results show that it is possible to investigate the early steps of amyloid aggregation at physiological temperatures by using replica exchange MD and an implicit treatment of the solvent. In agreement with experimental data, the nematic order parameter correctly predicts the β-aggregation propensity of a peptide sequence and discriminates amyloidogenic from soluble peptides. This has lead to a novel approach to investigate the aggregation properties of amyloid polypeptides. The β-propensity along sequence of the amyloid-β peptide, the human amylin, and the N-terminal domain of the yeast prion Ure2p is found to be highly heterogeneous with maxima (aggregation hot spots) and minima. In the last application, the approach is used to design a double-point mutant with lower β- propensity.

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Item Type:Dissertation (monographical)
Referees:Caflisch Amedeo, Grütter Markus
Communities & Collections:UZH Dissertations
Dewey Decimal Classification:Unspecified
Language:English
Place of Publication:Zürich
Date:2005
Deposited On:13 Jun 2019 09:14
Last Modified:15 Apr 2021 14:58
Number of Pages:144
Additional Information:Enthält Sonderdrucke
OA Status:Green

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