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Molecular mechanisms of axon guidance


Bourikas, Dimitris. Molecular mechanisms of axon guidance. 2005, University of Zurich, Faculty of Science.

Abstract

Axone der Kommissuralneurone wachsen gegen die Mittellinie, überqueren diese und wachsen dann in rostraler Richtung weiter. Obwohl bereits viele Wegweisermoleküle identifiziert wurden, die die dorso-ventrale Navigation der Kommissuralaxone dirigieren, ist kaum etwas über jene bekannt. In einem Screen, der auf subtraktiver Hybridisierung basierte, haben wir mehrere Kandidaten identifiziert und anschliessend auf deren Funktion als Wegweiser getestet. Dafür verwendeten wir eine neu entwickelte Technik - in ovo RNAi. Einer dieser Kandidaten wurde als SHH (Sonic Hedgehog) identifiziert. Der Verlust von SHH-Aktivität führte entweder zu fehlerhaftem Stillstehen von Kommissuralaxonen beim Verlassen der Bodenplatte, der Struktur, die die Mittellinie des Rückenmarks bildet, oder zur Drehungen der Axone in caudale Richtung. Da das Blockieren von Smoothened, der Signal übermittelnden Komponente des Shh-Rezeptors, mittels Cyclopamin keine Störungen der Kommissuralaxondrehung in die Längsachse verursachte, lag der Schluss nahe, dass der Rezeptorkomplex aus Patched und Smoothened nicht in die Shh-Funktion als Wegweiser für post- kommissurale Axone involviert war. Hingegen führte die Blockade von HIP (Hedgehog interacting protein), einem kürzlich identifizierten Rezeptormolekül für Shh, zu denselben Phänotypen wie der Verlust der SHH-Funktion. Dies deutete darauf hin, dass der Wegweisereffekt von Shh auf postkommissurale Axone von Hip vermittelt wurde.

Commissural neurons extend their axons toward the midline, which they cross, before they turn rostrally. Although many of the guidance cues involved in the dorsoventral migration of commissural axons have been identified, very little is known about the cues that mediate the rostral turning of commissural axons. With a subtractive hybridization screen we have identified a number of candidate cues that we have functionally analyzed with in ovo RNAi. One of the candidate cues was found to be SHH that when downregulated lead to improper stalling of the commissural axons at the floor-plate exit point and erroneous caudal turns. Cyclopamine-mediated inhibition of Smoothened (Smo), the signaling component of the Shh receptor, failed to cause commissural axons to stall or turn caudally , suggesting that the Smoothened-Patched receptor complex was not involved in the function of Shh as a guidance cue for postcommissural axons. In contrast, downregulation of HIP, a recently identified receptor of Shh, reproduced the phenotypes observed after downregulation of SHH. Therefore, Shh's effect on postcommissural axons was mediated by Hip.

Abstract

Axone der Kommissuralneurone wachsen gegen die Mittellinie, überqueren diese und wachsen dann in rostraler Richtung weiter. Obwohl bereits viele Wegweisermoleküle identifiziert wurden, die die dorso-ventrale Navigation der Kommissuralaxone dirigieren, ist kaum etwas über jene bekannt. In einem Screen, der auf subtraktiver Hybridisierung basierte, haben wir mehrere Kandidaten identifiziert und anschliessend auf deren Funktion als Wegweiser getestet. Dafür verwendeten wir eine neu entwickelte Technik - in ovo RNAi. Einer dieser Kandidaten wurde als SHH (Sonic Hedgehog) identifiziert. Der Verlust von SHH-Aktivität führte entweder zu fehlerhaftem Stillstehen von Kommissuralaxonen beim Verlassen der Bodenplatte, der Struktur, die die Mittellinie des Rückenmarks bildet, oder zur Drehungen der Axone in caudale Richtung. Da das Blockieren von Smoothened, der Signal übermittelnden Komponente des Shh-Rezeptors, mittels Cyclopamin keine Störungen der Kommissuralaxondrehung in die Längsachse verursachte, lag der Schluss nahe, dass der Rezeptorkomplex aus Patched und Smoothened nicht in die Shh-Funktion als Wegweiser für post- kommissurale Axone involviert war. Hingegen führte die Blockade von HIP (Hedgehog interacting protein), einem kürzlich identifizierten Rezeptormolekül für Shh, zu denselben Phänotypen wie der Verlust der SHH-Funktion. Dies deutete darauf hin, dass der Wegweisereffekt von Shh auf postkommissurale Axone von Hip vermittelt wurde.

Commissural neurons extend their axons toward the midline, which they cross, before they turn rostrally. Although many of the guidance cues involved in the dorsoventral migration of commissural axons have been identified, very little is known about the cues that mediate the rostral turning of commissural axons. With a subtractive hybridization screen we have identified a number of candidate cues that we have functionally analyzed with in ovo RNAi. One of the candidate cues was found to be SHH that when downregulated lead to improper stalling of the commissural axons at the floor-plate exit point and erroneous caudal turns. Cyclopamine-mediated inhibition of Smoothened (Smo), the signaling component of the Shh receptor, failed to cause commissural axons to stall or turn caudally , suggesting that the Smoothened-Patched receptor complex was not involved in the function of Shh as a guidance cue for postcommissural axons. In contrast, downregulation of HIP, a recently identified receptor of Shh, reproduced the phenotypes observed after downregulation of SHH. Therefore, Shh's effect on postcommissural axons was mediated by Hip.

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Item Type:Dissertation (monographical)
Referees:Stoeckli Esther
Communities & Collections:UZH Dissertations
Dewey Decimal Classification:Unspecified
Language:English
Place of Publication:Zürich
Date:2005
Deposited On:20 Jun 2019 08:49
Last Modified:07 Apr 2020 07:15
Number of Pages:107
OA Status:Green
Related URLs:https://www.recherche-portal.ch/primo-explore/fulldisplay?docid=ebi01_prod005227096&context=L&vid=ZAD&search_scope=default_scope&tab=default_tab&lang=de_DE (Library Catalogue)

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