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A dominant suppressor screen to identify new components in the TNF/Eiger-JNK-pathway of Drosophila melanogaster


Geuking, Peter. A dominant suppressor screen to identify new components in the TNF/Eiger-JNK-pathway of Drosophila melanogaster. 2006, University of Zurich, Faculty of Science.

Abstract

Cytokine, welche zur Superfamilie der Tumor Nekrosis Faktoren (TNF) gehören, sind im Menschen in zahlreiche physiologische und pathologische Prozesse, wie zum Beispiel Entzüdungsreaktionen, Autoimmunkrankheiten, Krebs oder Diabetes, involviert. In Säugern ist die Erforschung von TNF-Signalmechanismen durch das Vorhandensein von mehreren Liganden und Rezeptoren und mindestens drei intrazellulär induzierten Signalwegen (NFκB, JNK, Caspase-8) erschwert. Im Genom von Drosophila melanogaster ist nur ein einziges TNF Homolog (Eiger) codiert, was es erlaubt, nun auch genetische Methoden zur Entdeckung neuer Komponenten anzuwenden. Überexpression von Eiger im Facettenauge von Drosophila löst lokale JNK-induzierte Apoptose aus, was zu einem dramatischen Verlust von Augengewebe führt. Dieser "Kleine-Augen-Phänotyp" war die Basis für die Entwicklung eines Screeningsystems zur Isolation dominanter Suppressoren dieses Signalweges. Die Tatsache, dass Gene wie dTAB2 in diesem Screen identifziert wurden, deutet darauf hin, dass gewisse Aspekte des TNF-Signalmechanismus zwischen Fliege und Mensch konserviert sind. Die Charakterisierung weiterer Suppressoren ist ein wichtiger Schritt in der Entschlüsselung dieses evolutionär konservierten Signalweges und könnte auch wichtige Hinweise zur Entwicklung neuer Medikamente liefern.

In humans tumor necrosis factor (TNF) plays important roles in several physiological as well as pathological processes, such as haematopoiesis, inflammation, diabetes, cancer or autoimmune disorders. Binding of TNF ligands to their receptors can lead to the activation of NFκB (nuclear factor kappa B), JNK (c-Jun-N-terminal kinase) and Caspase-8. In contrast to the high number of TNF ligands and receptors encoded in the human genome, the Drosophila genome encodes for a single TNF homolog called Eiger, offering the possibility of applying genetic approaches to dissect the molecular mechanisms of TNF/Eiger-signaling. Over-expression of Eiger in the compound eye leads to JNK-mediated induction of apoptosis, resulting in a small eye phenotype. Mutations in the Drosophila JNK pathway dominantly suppress the small eye phenotype. Based on this sensitized system we designed a dominant suppressor screen to identify new components in the TNF/Eiger-pathway of Drosophila. Genes identified in this screen, such as dTAB2, indicate an evolutionarily conserved mechanism of TNF-induced JNK activation, proving that Drosophila is a suitable model to study the molecular mechanisms of TNF signaling. The characterization of the remaining suppressor mutations may uncover further important aspects of this evolutionarily ancient signaling pathway and possibly reveal new drug targets for diseases where TNF signaling is misregulated.

Abstract

Cytokine, welche zur Superfamilie der Tumor Nekrosis Faktoren (TNF) gehören, sind im Menschen in zahlreiche physiologische und pathologische Prozesse, wie zum Beispiel Entzüdungsreaktionen, Autoimmunkrankheiten, Krebs oder Diabetes, involviert. In Säugern ist die Erforschung von TNF-Signalmechanismen durch das Vorhandensein von mehreren Liganden und Rezeptoren und mindestens drei intrazellulär induzierten Signalwegen (NFκB, JNK, Caspase-8) erschwert. Im Genom von Drosophila melanogaster ist nur ein einziges TNF Homolog (Eiger) codiert, was es erlaubt, nun auch genetische Methoden zur Entdeckung neuer Komponenten anzuwenden. Überexpression von Eiger im Facettenauge von Drosophila löst lokale JNK-induzierte Apoptose aus, was zu einem dramatischen Verlust von Augengewebe führt. Dieser "Kleine-Augen-Phänotyp" war die Basis für die Entwicklung eines Screeningsystems zur Isolation dominanter Suppressoren dieses Signalweges. Die Tatsache, dass Gene wie dTAB2 in diesem Screen identifziert wurden, deutet darauf hin, dass gewisse Aspekte des TNF-Signalmechanismus zwischen Fliege und Mensch konserviert sind. Die Charakterisierung weiterer Suppressoren ist ein wichtiger Schritt in der Entschlüsselung dieses evolutionär konservierten Signalweges und könnte auch wichtige Hinweise zur Entwicklung neuer Medikamente liefern.

In humans tumor necrosis factor (TNF) plays important roles in several physiological as well as pathological processes, such as haematopoiesis, inflammation, diabetes, cancer or autoimmune disorders. Binding of TNF ligands to their receptors can lead to the activation of NFκB (nuclear factor kappa B), JNK (c-Jun-N-terminal kinase) and Caspase-8. In contrast to the high number of TNF ligands and receptors encoded in the human genome, the Drosophila genome encodes for a single TNF homolog called Eiger, offering the possibility of applying genetic approaches to dissect the molecular mechanisms of TNF/Eiger-signaling. Over-expression of Eiger in the compound eye leads to JNK-mediated induction of apoptosis, resulting in a small eye phenotype. Mutations in the Drosophila JNK pathway dominantly suppress the small eye phenotype. Based on this sensitized system we designed a dominant suppressor screen to identify new components in the TNF/Eiger-pathway of Drosophila. Genes identified in this screen, such as dTAB2, indicate an evolutionarily conserved mechanism of TNF-induced JNK activation, proving that Drosophila is a suitable model to study the molecular mechanisms of TNF signaling. The characterization of the remaining suppressor mutations may uncover further important aspects of this evolutionarily ancient signaling pathway and possibly reveal new drug targets for diseases where TNF signaling is misregulated.

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Item Type:Dissertation (monographical)
Referees:Basler Konrad
Communities & Collections:UZH Dissertations
Dewey Decimal Classification:Unspecified
Language:English
Place of Publication:Zürich
Date:2006
Deposited On:20 Jun 2019 09:31
Last Modified:15 Apr 2021 14:58
Number of Pages:79
Additional Information:Enthält Sonderdruck
OA Status:Green

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