Abstract
Der Aufbau eines korrekt funktionierenden Nervensystems hängt entscheidend von der präzisen Vernetzung verschiedener Zellgruppen ab. Synaptogenese ist hierbei ein zentraler Punkt und das Verständnis davon, wie synaptische Kontakte gebildet und erhalten werden, von grossem Interesse. Als Modellsystem hat sich die neuromuskuläre Endplatte sehr bewährt, da diese leicht zugänglich und relativ gross ist. Diese Dissertation erforschte den Einfluss von Src-Familien-Kinasen auf die Stabilität dieser Synapse. Es wurde gezeigt, dass ein Ungleichgewicht in der Src- Aktivität einen dramatischen Einfluss auf die Stabilität postsynaptischer Strukturen bewirkt - in vivo in elektroporierten Mausmuskeln ebenso wie in vitro in mutanten Muskelzellen, denen Src-Kinasen fehlen. Wechselwirkungen zwischen kritischen postsynaptischen Proteinen waren ebenso betroffen wie Proteinphosphorylierungen und das Zytoskelett, und Src-Kinasen erreichten ihre Wirkung zusammen mit speziellen Membrandomänen, sogenannten Lipid Rafts. Die Resultate liefern neue Erkenntnisse über die Synapsen-stabilisierenden Eigenschaften der Src-Kinasen, welche eventuell dazu beitragen könnten, verschiedene Muskelschwächen und Probleme in der synaptischen Transmission besser zu verstehen.
The assembly of a proper functional nervous system is strongly dependent on the precise linkage of different cell types. Synaptogenesis is therefore a central issue and it is of great interest to understand how synaptic contacts are formed and maintained. The neuromuscular junction has been useful as a good model system since it is easily accessible and relatively big. This thesis investigated the influence of Src-family kinases on the stability of the neuromuscular synapse. It was shown that an unbalanced Src-activity can have a dramatic effect on the stability of postsynaptic structures - in vivo in electroporated mice muscles and in vitro in mutant muscle cells which lack Src-kinases.Interactions between critical postsynaptic proteins, protein phosphorylations and the cytoskeleton were all compromised. Src-kinases were associated with special membrane domains called lipid rafts. These results provide new insights in the synapse-stabilizing properties of Src-kinases, which might contribute to a better understanding of different muscle diseases and defects in the synaptic transmission.
Sadasivam, Gayathri