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Deciphering the DNA damage signaling networks in Caenorhabditis elegans


Stergiou, Garifalia. Deciphering the DNA damage signaling networks in Caenorhabditis elegans. 2005, University of Zurich, Faculty of Science.

Abstract

In meiner Doktorarbeit studierte ich die Aktivierung von Netzwerke als Antwort auf DNA-Schädigung. Ich benutzte cDNA microarrays um Genexpressionsprofile zu erstellen nach ionisierender Strahlung (IR) und dem Mutagens ENU. Die Identifizierung von Genen, die unterschiedlich reguliert werden, können somit Einblick gewähren, wie eine Zelle auf spezifische genotoxische Einflüsse reagiert. Diese Versuche zeigten dass, der Verlust von lin-26 (Krüppel-type Zinkfinger-Protein) dazu führte, dass nach DNA-Schädigung der Zelltod verhindert wird. Ich vermute, dass LIN-26 die Expression von Überlebensgenen hemmt und möglicherweise die Entscheidung zu sterben begünstigt. Ein genetische Screen für Mutanten, die Apoptose nach IR nicht einleiten können, führte zur Identifizierung von rpo-1, einem Homologen der zweitgrössten Untereinheit der menschlichen RNAPolI. Eine Beeinträchtigung der Funktion dieses Gens beeinflusst die Grösse des Zellkerns wie auch des Nukleolus. Ich postuliere eine Beteiligung des Nukleolus an der korrekten Einleitung des Zelltodes nach DNA-Schädigung. Ich zeigte dass ein UV-spezifischer Signalweg in C. elegans existiert, der partiell mit dem durch IR aktivierten Signalweg überlappt. Hauptregulatoren sind die Gene atl-1 und atm-1, welche im Falle einer Mutation zu schwerwiegenden Krankheiten führen können. Ferner sind gewisse Komponenten der Zellreparatur von entscheidender Bedeutung im Einleiten von Signalwege nach UV-Schädigung. Da viele Aspekte der Zellantwort nach DNA-Schädigung evolutionär konserviert sind, wird die Forschung an C. elegans dazu beitragen, die Komplexität der Signalwege nach DNA-Schädigung in Säugetieren zu entschlüsseln und helfen, Krankheiten besser zu verstehen.

The aim of my PhD thesis was to study DNA damage responsive networks in C. elegans. I utilized cDNA microarrays to develop the gene expression profile following exposure to Ionizing Radiation (IR) and the mutagenic agent ENU. Identifying genes that are differentially regulated may provide insight into the cellular responses to specific genotoxic agents. This study revealed lin-26, a member of the Krüppel-type zinc finger proteins, whose loss of function abrogates DNA damage-induced apoptosis. I speculate that LIN-26 is repressing the expression of certain pro-survival genes and may be involved in stabilizing the commitment of cells to the death fate. A forward genetic screen for mutants defective in IR-induced apoptosis identified rpo- 1, a gene homologous to a splice variant of the second largest subunit of human RNAPolI. Compromising its function also affects nuclear and nucleolar size, reflecting an abnormal number of ribosomal RNA transcripts. I postulate the involvement of the nucleolus in the appropriate triggering of DNA damage-induced apoptosis. I demonstrated that a UV-induced signaling pathway is present in C. elegans, which comprises a distinct but partially overlapping set of components with the IR responsive pathway. Major regulators are the atl-1 and atm-1 genes, that when mutated in humans give rise to severe genetic disorders. Additionally, repair factors are important determinants of the initiation of the DNA damage signaling triggered by UV. As many aspects of the DNA damage response are highly conserved in eukaryotes, studies in C. elegans will contribute to unveiling the complexities of the DNA damage signaling network in mammals and the underlying biology of human disorders.

Abstract

In meiner Doktorarbeit studierte ich die Aktivierung von Netzwerke als Antwort auf DNA-Schädigung. Ich benutzte cDNA microarrays um Genexpressionsprofile zu erstellen nach ionisierender Strahlung (IR) und dem Mutagens ENU. Die Identifizierung von Genen, die unterschiedlich reguliert werden, können somit Einblick gewähren, wie eine Zelle auf spezifische genotoxische Einflüsse reagiert. Diese Versuche zeigten dass, der Verlust von lin-26 (Krüppel-type Zinkfinger-Protein) dazu führte, dass nach DNA-Schädigung der Zelltod verhindert wird. Ich vermute, dass LIN-26 die Expression von Überlebensgenen hemmt und möglicherweise die Entscheidung zu sterben begünstigt. Ein genetische Screen für Mutanten, die Apoptose nach IR nicht einleiten können, führte zur Identifizierung von rpo-1, einem Homologen der zweitgrössten Untereinheit der menschlichen RNAPolI. Eine Beeinträchtigung der Funktion dieses Gens beeinflusst die Grösse des Zellkerns wie auch des Nukleolus. Ich postuliere eine Beteiligung des Nukleolus an der korrekten Einleitung des Zelltodes nach DNA-Schädigung. Ich zeigte dass ein UV-spezifischer Signalweg in C. elegans existiert, der partiell mit dem durch IR aktivierten Signalweg überlappt. Hauptregulatoren sind die Gene atl-1 und atm-1, welche im Falle einer Mutation zu schwerwiegenden Krankheiten führen können. Ferner sind gewisse Komponenten der Zellreparatur von entscheidender Bedeutung im Einleiten von Signalwege nach UV-Schädigung. Da viele Aspekte der Zellantwort nach DNA-Schädigung evolutionär konserviert sind, wird die Forschung an C. elegans dazu beitragen, die Komplexität der Signalwege nach DNA-Schädigung in Säugetieren zu entschlüsseln und helfen, Krankheiten besser zu verstehen.

The aim of my PhD thesis was to study DNA damage responsive networks in C. elegans. I utilized cDNA microarrays to develop the gene expression profile following exposure to Ionizing Radiation (IR) and the mutagenic agent ENU. Identifying genes that are differentially regulated may provide insight into the cellular responses to specific genotoxic agents. This study revealed lin-26, a member of the Krüppel-type zinc finger proteins, whose loss of function abrogates DNA damage-induced apoptosis. I speculate that LIN-26 is repressing the expression of certain pro-survival genes and may be involved in stabilizing the commitment of cells to the death fate. A forward genetic screen for mutants defective in IR-induced apoptosis identified rpo- 1, a gene homologous to a splice variant of the second largest subunit of human RNAPolI. Compromising its function also affects nuclear and nucleolar size, reflecting an abnormal number of ribosomal RNA transcripts. I postulate the involvement of the nucleolus in the appropriate triggering of DNA damage-induced apoptosis. I demonstrated that a UV-induced signaling pathway is present in C. elegans, which comprises a distinct but partially overlapping set of components with the IR responsive pathway. Major regulators are the atl-1 and atm-1 genes, that when mutated in humans give rise to severe genetic disorders. Additionally, repair factors are important determinants of the initiation of the DNA damage signaling triggered by UV. As many aspects of the DNA damage response are highly conserved in eukaryotes, studies in C. elegans will contribute to unveiling the complexities of the DNA damage signaling network in mammals and the underlying biology of human disorders.

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Item Type:Dissertation (monographical)
Referees:Hengartner Michael O, Basler Konrad
Communities & Collections:UZH Dissertations
Dewey Decimal Classification:Unspecified
Language:English
Place of Publication:Zürich
Date:2005
Deposited On:20 Jun 2019 09:57
Last Modified:25 Sep 2019 00:11
Number of Pages:438
Additional Information:Enthält Sonderdrucke
OA Status:Green
Related URLs:https://www.recherche-portal.ch/primo-explore/fulldisplay?docid=ebi01_prod005275366&context=L&vid=ZAD&search_scope=default_scope&tab=default_tab&lang=de_DE (Library Catalogue)

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Language: English
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