Header

UZH-Logo

Maintenance Infos

Regulation of FOXP3 expression : a key transcription factor for regulatory T cells


Mantel, Pierre-Yves. Regulation of FOXP3 expression : a key transcription factor for regulatory T cells. 2007, University of Zurich, Faculty of Science.

Abstract

Abstract The T regulatory cells (Tregs) play an important role in immune homeostasis, by maintaining tolerance to self-antigens and allergens as well as by limiting inflammatory tissue damage during chronic infections. Humans or mice lacking the Treg-associated transcription factor FOXP3 develop severe features of autoimmunity and allergy. Ectopic FOXP3 expression endows non-regulatory T cells with many of the hallmarks of regulatory T cells and transgenic reporter mice carrying a FOXP3- GFP indicated that FOXP3 expression correlates with suppressive T cells. Therefore FOXP3 is a faithful marker for Tregs. Although Tregs can be generated in the thymus, their induction out of non-Tregs was also revealed in the periphery. The molecular mechanisms leading to Tregs generation in the periphery are still not identified. To gain insight into this key process we analyzed peripheral FOXP3 regulation. For this purpose we localized and cloned the human FOXP3 promoter and characterized its activity in primary CD4+ T cells. In a second step, we looked at factors, which regulate FOXP3 expression during the differentiation process from naïve T cells into the effectors cells. Taken together this thesis revealed that antigen-experience is an important step in Treg generation. We identified GATA3 as a negative regulator of FOXP3 expression, which suggest that Treg induction relative to Th1 or Th2 differentiation is a matter of negative cross-regulation of competing lineage-specific factors. This mechanism is likely to improve our understanding of Treg induction and thus the induction of immune tolerance. Zusammenfassung Regulatorische T-Zellen (Tregs) halten die Immuntoleranz gegenüber Selbstantigen oder Allergen aufrecht, in dem sie die entzündliche Gewebezerstörung begrenzen. Die Tregs sind durch die Expression von FOXP3 gekennzeichnet, welches im Falle von genetischen Defekten zu schweren Autoimmunerkrankungen führt und auch Kennzeichen allergischer Entzündungen hat. Artifizielle FOXP3-Überexpriemierung verleiht normalen T Zellen das phänotypische Erscheinungsbild von Tregs. Studien über Transgene Reporter Mäuse (FOXP3-GFP) zeigen, dass die FOXP3 Expression mit suppressiv aktiven T-Zellen korreliert. Dem zufolge ist FOXP3 ein wichtiger Indikator für Tregs. Interessanter Weise konnte kürzlich gezeigt werden, dass Tregs auch in der Peripherie induziert werden können und somit auch bei der Toleranz von Allergenen wichtig sein könnte. Die molekularen Mechanismen der Treg Induktion in der Peripherie sind noch nicht erforscht worden. Gegenstand dieser Studie ist daher der Prozess der peripheren Treg Induktion. Das FOXP3-Gen wurde als wichtige molekulare Leitstruktur verfolgt. Dementsprechend wurde der humane FOXP3 Promoter lokalisiert und in einen Luciferase-Vektor kloniert, um dessen Aktivität in primären humanen T-Zellen zu bestimmen. Ausserdem wurden Faktoren lokalisiert, die die FOXP3-Expression während der T-Zell-Differenzierung regulieren. Zusammenfassend lässt sich auf Grund der vorliegend Doktorarbeit feststellen, dass Antigen-Kontakt eine Schlüsselrolle in der Treg-Induktion spielt. Die GATA-3 vermittelte negative Regulation des FOXP3-Gens lässt vermuten, dass die Spezifität der Treg-Induktion durch negative Regulations-Mechanismen zustande kommt. Dieser Mechanismus ist wichtig für die immunologischen Konzepte der Treg- und Toleranzinduktion bei Allergien und Autoimmunerkankungen.

Abstract

Abstract The T regulatory cells (Tregs) play an important role in immune homeostasis, by maintaining tolerance to self-antigens and allergens as well as by limiting inflammatory tissue damage during chronic infections. Humans or mice lacking the Treg-associated transcription factor FOXP3 develop severe features of autoimmunity and allergy. Ectopic FOXP3 expression endows non-regulatory T cells with many of the hallmarks of regulatory T cells and transgenic reporter mice carrying a FOXP3- GFP indicated that FOXP3 expression correlates with suppressive T cells. Therefore FOXP3 is a faithful marker for Tregs. Although Tregs can be generated in the thymus, their induction out of non-Tregs was also revealed in the periphery. The molecular mechanisms leading to Tregs generation in the periphery are still not identified. To gain insight into this key process we analyzed peripheral FOXP3 regulation. For this purpose we localized and cloned the human FOXP3 promoter and characterized its activity in primary CD4+ T cells. In a second step, we looked at factors, which regulate FOXP3 expression during the differentiation process from naïve T cells into the effectors cells. Taken together this thesis revealed that antigen-experience is an important step in Treg generation. We identified GATA3 as a negative regulator of FOXP3 expression, which suggest that Treg induction relative to Th1 or Th2 differentiation is a matter of negative cross-regulation of competing lineage-specific factors. This mechanism is likely to improve our understanding of Treg induction and thus the induction of immune tolerance. Zusammenfassung Regulatorische T-Zellen (Tregs) halten die Immuntoleranz gegenüber Selbstantigen oder Allergen aufrecht, in dem sie die entzündliche Gewebezerstörung begrenzen. Die Tregs sind durch die Expression von FOXP3 gekennzeichnet, welches im Falle von genetischen Defekten zu schweren Autoimmunerkrankungen führt und auch Kennzeichen allergischer Entzündungen hat. Artifizielle FOXP3-Überexpriemierung verleiht normalen T Zellen das phänotypische Erscheinungsbild von Tregs. Studien über Transgene Reporter Mäuse (FOXP3-GFP) zeigen, dass die FOXP3 Expression mit suppressiv aktiven T-Zellen korreliert. Dem zufolge ist FOXP3 ein wichtiger Indikator für Tregs. Interessanter Weise konnte kürzlich gezeigt werden, dass Tregs auch in der Peripherie induziert werden können und somit auch bei der Toleranz von Allergenen wichtig sein könnte. Die molekularen Mechanismen der Treg Induktion in der Peripherie sind noch nicht erforscht worden. Gegenstand dieser Studie ist daher der Prozess der peripheren Treg Induktion. Das FOXP3-Gen wurde als wichtige molekulare Leitstruktur verfolgt. Dementsprechend wurde der humane FOXP3 Promoter lokalisiert und in einen Luciferase-Vektor kloniert, um dessen Aktivität in primären humanen T-Zellen zu bestimmen. Ausserdem wurden Faktoren lokalisiert, die die FOXP3-Expression während der T-Zell-Differenzierung regulieren. Zusammenfassend lässt sich auf Grund der vorliegend Doktorarbeit feststellen, dass Antigen-Kontakt eine Schlüsselrolle in der Treg-Induktion spielt. Die GATA-3 vermittelte negative Regulation des FOXP3-Gens lässt vermuten, dass die Spezifität der Treg-Induktion durch negative Regulations-Mechanismen zustande kommt. Dieser Mechanismus ist wichtig für die immunologischen Konzepte der Treg- und Toleranzinduktion bei Allergien und Autoimmunerkankungen.

Statistics

Downloads

67 downloads since deposited on 27 Jun 2019
39 downloads since 12 months
Detailed statistics

Additional indexing

Item Type:Dissertation (monographical)
Referees:Wenger Roland H
Communities & Collections:UZH Dissertations
Dewey Decimal Classification:Unspecified
Language:English
Place of Publication:Zürich
Date:2007
Deposited On:27 Jun 2019 09:07
Last Modified:15 Apr 2021 14:59
Number of Pages:143
OA Status:Green

Download

Green Open Access

Download PDF  'Regulation of FOXP3 expression : a key transcription factor for regulatory T cells'.
Preview
Content: Published Version
Language: English
Filetype: PDF
Size: 7MB