Computational neuromorphometry based on structural magnetic resonance imaging : methods and applications in basic and clinical neuroscience

Abstract

In the first third of my Ph.D. thesis, I will introduce the individual processing steps of the classical voxel-based morphometry. The second third of the thesis is the experimental part comprised by my three experimental studies. The last part of my Ph.D. thesis deals with shortcomings and drawbacks of the classical voxel-based morphometry methodology and it introduces the approach of surface-based morphometry, which is free of many of the shortcomings described for the classical voxel-based morphometry methods. Furthermore, a fully automated, subcortical, volumetric segmentation procedure is also described and a sparse perspective of the computational, magnetic resonance imaging-based neuromorphometric methodology is scheduled. Methods: In this Ph.D. thesis, it has been shown that the neuromorphometric methodology based on structural magnetic resonance imaging can be used to investigate the relations between brain structure and brain function. Different computational, neuromorphometric methods were applied to investigate basic neuroscientfic hypotheses about the morphology of brain structures and its associated functions as well as to answer clinical neuroscience questions about pathological conditions of brain structures in disease. The methods described in my thesis focus on cytoarchitecture, investigated with T1- weighted magnetic resonance images. With respect to myeloarchitecture, only volumetric properties of white matter were investigated. In order to investigate the features of white matter connectivity, diffusion-weighted imaging methods are more suitable. With the advent of new high-field magnetic resonance imaging scanners operating at 7 Tesla, new opportunities will be opened for the field of computational, structural neuromorphometry such as the investigation of the laminar pattern of the cortex in vivo. Study 1: Gender differences in visuospatial cognition (VSC) with male advantage are frequently reported in the literature. There is evidence for sexual dimorphisms in the human brain, one of which postulates more grey matter (GM) in females and more white matter (WM) in males relative to total intracranial volume. We investigated the neuroanatomy of VSC independent of general intelligence (g) in gender-separated populations, homogenous in age, education, memory performance, a memory- and brain morphology-related gene, and g. VSC and g were assessed with the Wechsler adult intelligence scale. The influence of g on VSC was removed using a hierarchical factor analysis and the SchmidLeiman solution. Structural high-resolution magnetic resonance images were acquired and analysed with voxel-based morphometry. As hypothesised, the clusters of positive correlations between local volumes and VSC performance independent of g were found mainly in parietal areas, but also in preand postcentral regions, predominantly in WM in males, whereas in females, these correlations were located in parietal and superior temporal areas, predominantly in GM. Our results suggest that VSC depends more strongly on parietal WM structures in males and on parietal GM structures in females. 10 This sex difference might have to do with the increased axonal and decreased somatodendritic tissue in males relative to females. Whether such gender-specific implementations of the VSC network can be explained genetically as suggested in investigations into the Turner syndrome, or as a result of structural neural plasticity upon different experience and usage remains to be shown. Study 2: There is evidence that brain cholesterol metabolism modulates the vulnerability for Alzheimer’s disease (AD). Previous data showed that brain β-amyloid load in elderly subjects with the CYP46 (cholesterol 24S-hydroxylase) TT-positive genotype was higher than in CYP46 TT-negative elderly subjects. We investigated effects of the CYP46 T/C polymorphism on parahippocampal and hippocampal grey matter (GM) morphology in 81 young subjects using structural magnetic resonance imaging based morphometry. We found that young TT-homozygotes exhibited smallest and CChomozygotes largest parahippocampal and hippocampal GM volumes with the volumes of the CTheterozygotes ranging in between. Parahippocampal and hippocampal volumes were positively correlated with delayed memory performance in C-carriers and negatively with immediate memory performance in TT-homozygotes. It has been shown that the brain cholesterol metabolism in general modulates dendrite outgrowth, synaptogenesis, and neuron survival, and it was suggested that CYP46 indirectly influences β-amyloid metabolism. CYP46 C-carriers are privileged both in terms of βamyloid metabolism and in terms of brain reserve due to their larger parahippocampal and hippocampal structures. The exact cellular mechanisms that translate the CYP46 allelic variation into volumetric brain differences in the parahippocampal gyrus and hippocampus are still unknown and need to be further investigated. Study 3: Diagnosing Alzheimer’s disease (AD) and distinguishing it from other dementia as well as from amnestic mild cognitive impairment (MCI) depends mainly on clinical evaluation, and, ultimately, on investigator’s judgement. Clinical evaluation is based primarily on neuropsychological assessments and secondary on biomarkers found in cerebrospinal fluid. The present study explores the potential of volumetric magnetic resonance imaging (MRI) to diagnose AD in vivo and to separate it from patients with amnestic MCI and healthy control subjects (HCS). We acquired 3D volumetric T1- weighted MRI scans of 12 age-matched HCS, 18 patients with amnestic MCI, and 59 patients with probable late onset Alzheimer’s disease (PRADL). These MR images were spatially normalised into a stereo-tactic space, segmented into tissue compartments, Jacobian and hidden Markov random field modulated, and the resulted grey matter segments were full automatically parcellated into 45 regions of interest (ROIs) per hemisphere and the volumes of the ROIs were computed. Promising diagnostic values for distinguishing PRADL patients from HCS were found for the total grey matter (sensitivity/ specificity: 88.1%/91.7%), the hippocampi (both 93.2%/91.7%), and the right and left superior parietal gyrus (96.6%/83.3% and 93.2%/83.3%, respectively), for distinguishing MCI from PRADL patients 11 for the left inferior temporal gyrus (86.4%/72.2%) and the right hippocampus (84.7%/66.7%), and for distinguishing MCI patients from HCS for the left Heschl’s gyrus (88.9%/83.3%) and the left superior temporal gyrus (83.3/83.3%). We showed potential diagnostic values of MRI-based neuromorphometric profiling in dementia diagnostics. Therefore, we propose to establish a standardised database of regional brain volumes based on large series of patients and controls. A new patient can then be compared to these norms and statistical measures for a single subject can be derived to support and corroborate the general and differential diagnosis of dementia.
Allgemein: Im ersten Drittel meiner Dissertation führe ich die einzelnen Vorverarbeitungsschritte der klassischen, voxel-basierten Morphometrie ein. Das zweite Drittel meiner Dissertation bildet den experimentellen Teil bestehend aus meinen drei experimentellen Studien. Der letzte Teil meiner Thesis behandelt die Unzulänglichkeiten und Mängel der klassischen voxel-basierten Morphometrie und führt den Ansatz der oberflächen-basierten Morphometrie ein, welche viele dieser Mängel beheben kann. Zusätzlich wird eine vollautomatische, subkortikale Segmentierungsmethode vorgestellt und eine kleine Zukunftsperspektive bgzl. der computationalen, magnetresonanztomographie-basierte Neuromorphometrie gegeben. Methoden: In dieser Dissertation ist gezeigt worden, dass die neuromorphometrische Methodologie basierend auf der strukturellen Magnetresonanz-Tomographie verwendet werden kann, um Beziehungen zwischen Hirnstrukturen und Hirnfunktionen zu untersuchen. Verschiedene computationale, neuromorphometrische Methoden wurden angewendet, um neurowissenschaftliche Hypothesen über die Morphometrie von Gehirnstrukturen und ihren assoziierten Gehirnfunktionen zu untersuchen, und um klinische, neurowissenschaftliche Fragestellungen über pathologische Zustände der Gehirnstruktur bei Krankheiten zu beantworten. Studie 1: Geschlechtsunterschiede in der visuell-räumlichen Kognition, Männer favorisierend, werden häufig in der Literatur berichtet. Es gibt Evidenz für sexuelle Dimorphismen im menschlichen Gehirn, einer davon postuliert, dass Frauen mehr graue Substanz als Männer und Männer mehr weisse Substanz als Frauen relativ zu ihren intrakraniellen Volumina haben. Wir untersuchten die Neuroanatomie der visuell-räumlichen Kognition unabhängig von allgemeiner Intelligenz in geschlechtergetrennten Populationen, welche homogen bezüglich dem Alter, der Ausbildung, der Gedächtnisleistung, in einem Gen, welches mit Gedächtnis und Morphology assoziiert ist, und bzgl. der allgemeinen Intelligenz. Visuell-räumliche Kognition und allgemeine Intelligenz wurden mit dem Hamburg-Wechsler Intelligenztest für Erwachsene gemessen. Der Einfluss der allgeminen Intelligenz auf die visuell-räumliche Kognition wurde mittels einer hierarchischen Faktorenanalyse und der 12 Schmid-Leiman-Lösung entfernt. Strukturelle hoch-auflösende Magnetresonanz-Tomographie-Bilder wurden aufgenommen und mit der voxel-basierten Morphometrie analysiert. Wie vorhergesagt, fanden wir Cluster von positiven Korrelationen zwischen lokalen Volumina und der Performanz in der visuell-räumlichen Kognition unabhängig von allgemeiner Intelligenz hauptsächlich in parietalen Arealen, aber auch in pre- und postzentralen Regionen, vorwiegend in der weissen Substanz bei Männern. Bei Frauen waren diese Korrelationen in parietalen und superior temporalen Arealen lokalisiert, vorwiegend in der grauen Substanz. Unsere Resultate sprechen dafür, dass die visuellräumliche Kognition stärker von der parientalen weissen Substanz bei den Männern, und von der parietalen grauen Substanz bei den Frauen abhängt. Dieser Geschlechtsunterschied hat mit dem erhöhtem axonalen und reduziertem somatodendritischen Gewebevolumen bei Männern relativ zu Frauen zu tun. Ob solche geschlechterspezifische Implementationen des visuell-räumlichen Kognitionnetzwerks genetisch erklärt werden können, wie es Untersuchungen zum Turner Syndrom suggerieren, oder als ein Resultat struktureller neuraler Plastizität aufgrund unterschiedlicher Erfahrung und Gebrauch, bleibt noch zu zeigen. Studie 2: Es gibt Evidenz, dass der Gehirncholesterolmetabolismus die Vulnerabilität für eine Alzheimer-Demenz moduliert. Frühere Daten habe gezeigt, dass die β-Amyloid-Ladung in älteren Probanden mit dem CYP46 (Cholesterol 24S-Hydroxylase) TT-positiven Genotyp höher ist als in CYP46 TT-negativen älteren Probanden. Wir untersuchten Effekte eines CYP46 T/C Polymorphismus auf die parahippokampale und hippokampale Morphologie der grauen Substanz bei 81 jungen, gesunden Subjekten mittels struktureller magnetresonanztomographie-basierender Morphometrie. Wir fanden, dass junge TT-Homozygote die kleinsten und CC-Homozygote die grössten parahippokampalen und hippokampalen Volumina an grauer Substanz aufwiesen, wobei die Volumina der CT-Heterozygote dazwischen lagen. Parahippokampale und hippokampale Volumina waren positiv korreliert mit der Performanz des verzögerten Gedächtnisabrufs in C-Trägern, und negativ korreliert mit der Performanz des unmittelbaren Gedächtnisabrufs bei TT-Homozygoten. Es ist gezeigt worden, dass der Gehirncholesterolmetabolismus im allgemeinen folgende Prozesse moduliert: den dendritischen Auswuchs, die Synaptogenese, und das Überleben der Neurone, und es wurde suggeriert, dass CYP46 indirekt den β-Amyloidmetabolism beeinflusst. CYP46 C-Träger sind privilegiert bzgl. dem β-Amyloidmetabolism und bzgl. ihrer Gehirnreserve wegen ihren grösseren parahippokampalen und hippokampalen Strukturen. Die exakten zellulären Mechanismen, welche die CYP46 allelische Variation in volumetrische Gehirndifferenzen im parahippokampalen Gyrus und im Hippokampus transformieren, sind noch unbekannt und müssen weiter untersucht werden. Studie 3: Eine Alzheimer-Demenz zu diagnostizieren und sie sowohl von anderen Demenzen als auch von einer amnestischen, leichten kognitiven Beeinträchtigung zu differenzieren, hängt 13 hauptsächlich von der klinischen Evaluation und daher ultimativ vom Urteil des Untersuchers ab. Die klinische Evaluation basiert primär auf neurpsychologischen Assessments und sekundär auf sogenanten Biomarkern, welche man in der Zerebrospinalflüssigkeit finden kann. Die vorliegende Studie untersucht das Potential mittels der volumetrischen Magnetresonanztomographie und neuromorphometrischen Analysen, eine Alzheimer-Demenz in vivo zu diagnostizieren, und diese Patienten von Patienten mit einer amnestischen, leichten kognitiven Beeinträchtigung und von Gesunden zu separieren. Wir akquirierten 3D volumetrische T1-gewichtete MagnetresonanzTomographiebilder von 12 alters-balancierten gesunden Kontrollprobanden, 18 Patienten mit einer leichten kognitiven Beeiträchtigung und 59 Patienten mit möglicher Alzheimer-Demenz mit spätem Beginn. Diese Magnetresonanztomographiebilder wurden räumlich in einen stereotaktischen Raum registriert, segmentiert in die verschiedenen Gewebearten, moduliert mit der Jacobschen Determinante, gewichtet mit einem Hidden Markov Random Field, und die resultierenden Segmente der grauen Substanz wurden vollautomatisch in 45 Regionen per Hemisphäre unterteilt und die Volumen dieser Regionen berechnet. Vielversprechende diagnostische Kennwerte zur Unterscheidung von Alzheimerpatienten von Gesunden wurde gefunden für das Gesamtvolumen der grauen Substanz (Sensitivität/Spezifität: 88.1% / 91.7%), für die beiden Hippokampi (both 93.2% / 91.7%), und für den linken und rechten superioren parietalen Gyrus (96.6% / 83.3% and 93.2% / 83.3%, beziehungsweise). Gute diagnostische Kennwerte zur Unterscheidung von Patienten mit einer leichten kognitiven Beeiträchtigung von denjenigen mit einer Alzheimer-Demenz zeigte der linke inferiore temporale Gyrus (86.4% / 72.2%) und der rechte Hippokampus (84.7% / 66.7%), und zur Unterscheidung von Patienten mit einer leichten kognitiven Beeiträchtigung von Gesunden der linke Heschl’sche Gyrus (88.9% / 83.3%) und der linke superiore temporale Gyrus (83.3 / 83.3%). Wir zeigten potentielle diagnostische Kennwerte von magnetresonanztomographie-basiertem, neuromorphometrischem Profiling. Deshalb schlagen wir vor, eine standardisierte Datenbank von regional Hirnvolumina basierend auf grossen Serien von Patienten und Gesunden zu etablieren. Ein neuer Patient kann dann mit diesen Normen verglichen werden und statistische Masse für einzelne Subjekte können hergeleitet werden, um eine allgemeine oder differenzierte Diagnose einer Demenz zu stellen, zu unterstützen und/oder zu bestätigen.