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Wnt signaling in commissural axon guidance


Wacker, Andrin. Wnt signaling in commissural axon guidance. 2010, University of Zurich, Faculty of Science.

Abstract

The population of dorsal commissural interneurons is a favoured model system to study the molecular mechanisms of axon guidance. The initial dorsal-to-ventral trajectory of commissural axons is well understood. However, the navigation of commissural axons after crossing the midline, when they abruptly turn into the longitudinal axis and extend towards the brain, is still poorly understood. Two distinct model organisms revealed two different molecular cues that guide these axons in the longitudinal axis. Wnt family members attract mouse commissural axon rostrally, while Sonic hedgehog (Shh) pushes chicken commissural axons towards the brain. We could show that the role of Wnt proteins is conserved in the chick. The molecular mechanism of Wnt action, however, shows peculiarities not seen in the mouse. Expression analysis of Wnt genes led to three candidates, Wnt4, Wnt5a, and Wnt7a, which were further characterized. Loss of function and gain of function experiments revealed that Wnt5a and Wnt7a, but not Wnt4, are commissural axon guidance cues. This is in contrast to mouse, where Wnt4 is the major guidance force. But more importantly, Wnt transcripts were distributed evenly in the chick, while displaying gradients in the mouse. Secreted frizzled- related proteins are known Wnt antagonists. We could show that Sfrp1 is expressed in a gradient and is able to modulate Wnt activity. Downregulation and upregulation of Sfrp1 phenocopies guidance errors seen after modulation of Wnt expression. Therefore, a Wnt activity gradient, shaped by Sfrp, guides postcrossing commissural axons in the chicken spinal cord.

Die Zellpopulation der dorsalen Kommissuralneurone ist ein beliebtes Modellsystem, um die molekularen Mechanismen der axonalen Wegleitung zu studieren. Das initiale, dorso-ventral gerichtete Wachstum der Kommissuralaxone ist relative gut untersucht. Nachdem die Axone die embryonale Mittellinie überquert haben, wachsen sie, nach einem abrupten Richtungswechsel, in Richtung Gehirn. Über diesen Prozess ist noch wenig bekannt. Zwei verschiedene Modellorganismen haben zwei unterschiedliche molekulare Mechanismen für die Wegleitung in der Längsachse zu Tage gefördert. In der Maus werden Kommissuralaxone von Proteinen der Wnt Familie kopfwärts gezogen, während im Huhn dieselben Axone von Sonic hedgehog (Shh) Richtung Kopf gestossen werden. Wir konnten zeigen, dass die Rolle der Wnt Proteine im Huhn und in der Maus vergleichbar sind. Die molekularen Mechanismen sind jedoch unterschiedlich. Die Analyse der Expressionsmuster verschiedener Wnt Gene führte zu drei Kandidaten, Wnt4, Wnt5a und Wnt7a, welche weiter charakterisiert wurden. Funktionelle Experimente demonstrierten, dass Wnt5a und Wnt7a, aber nicht Wnt4, eine Rolle in der axonalen Wegleitung haben. Dies steht im Gegensatz zur Maus, in welcher Wnt4 diese Funktion übernimmt. Noch schwerwiegender ist jedoch, dass Wnt Transkripte im Huhn gleichmässig verteilt waren, während in der Maus Transkriptionsgradienten gefunden wurden. Wir konnten zeigen, dass der Wnt Antagonist Sfrp1 in einem Gradienten exprimiert ist und die Wnt Aktivität regulieren kann. Modulation der Sfrp1 Expression führte zu ähnlichen Phänotypen wie wir sie bei den Wnt Proteinen gesehen haben. Wir schliessen daraus, dass im Rückenmark des Huhnes ein Wnt Aktivitätsgradient, geformt durch die Wirkung von Sfrp, die Wegfindung der Kommissuralaxone steuert.

Abstract

The population of dorsal commissural interneurons is a favoured model system to study the molecular mechanisms of axon guidance. The initial dorsal-to-ventral trajectory of commissural axons is well understood. However, the navigation of commissural axons after crossing the midline, when they abruptly turn into the longitudinal axis and extend towards the brain, is still poorly understood. Two distinct model organisms revealed two different molecular cues that guide these axons in the longitudinal axis. Wnt family members attract mouse commissural axon rostrally, while Sonic hedgehog (Shh) pushes chicken commissural axons towards the brain. We could show that the role of Wnt proteins is conserved in the chick. The molecular mechanism of Wnt action, however, shows peculiarities not seen in the mouse. Expression analysis of Wnt genes led to three candidates, Wnt4, Wnt5a, and Wnt7a, which were further characterized. Loss of function and gain of function experiments revealed that Wnt5a and Wnt7a, but not Wnt4, are commissural axon guidance cues. This is in contrast to mouse, where Wnt4 is the major guidance force. But more importantly, Wnt transcripts were distributed evenly in the chick, while displaying gradients in the mouse. Secreted frizzled- related proteins are known Wnt antagonists. We could show that Sfrp1 is expressed in a gradient and is able to modulate Wnt activity. Downregulation and upregulation of Sfrp1 phenocopies guidance errors seen after modulation of Wnt expression. Therefore, a Wnt activity gradient, shaped by Sfrp, guides postcrossing commissural axons in the chicken spinal cord.

Die Zellpopulation der dorsalen Kommissuralneurone ist ein beliebtes Modellsystem, um die molekularen Mechanismen der axonalen Wegleitung zu studieren. Das initiale, dorso-ventral gerichtete Wachstum der Kommissuralaxone ist relative gut untersucht. Nachdem die Axone die embryonale Mittellinie überquert haben, wachsen sie, nach einem abrupten Richtungswechsel, in Richtung Gehirn. Über diesen Prozess ist noch wenig bekannt. Zwei verschiedene Modellorganismen haben zwei unterschiedliche molekulare Mechanismen für die Wegleitung in der Längsachse zu Tage gefördert. In der Maus werden Kommissuralaxone von Proteinen der Wnt Familie kopfwärts gezogen, während im Huhn dieselben Axone von Sonic hedgehog (Shh) Richtung Kopf gestossen werden. Wir konnten zeigen, dass die Rolle der Wnt Proteine im Huhn und in der Maus vergleichbar sind. Die molekularen Mechanismen sind jedoch unterschiedlich. Die Analyse der Expressionsmuster verschiedener Wnt Gene führte zu drei Kandidaten, Wnt4, Wnt5a und Wnt7a, welche weiter charakterisiert wurden. Funktionelle Experimente demonstrierten, dass Wnt5a und Wnt7a, aber nicht Wnt4, eine Rolle in der axonalen Wegleitung haben. Dies steht im Gegensatz zur Maus, in welcher Wnt4 diese Funktion übernimmt. Noch schwerwiegender ist jedoch, dass Wnt Transkripte im Huhn gleichmässig verteilt waren, während in der Maus Transkriptionsgradienten gefunden wurden. Wir konnten zeigen, dass der Wnt Antagonist Sfrp1 in einem Gradienten exprimiert ist und die Wnt Aktivität regulieren kann. Modulation der Sfrp1 Expression führte zu ähnlichen Phänotypen wie wir sie bei den Wnt Proteinen gesehen haben. Wir schliessen daraus, dass im Rückenmark des Huhnes ein Wnt Aktivitätsgradient, geformt durch die Wirkung von Sfrp, die Wegfindung der Kommissuralaxone steuert.

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Item Type:Dissertation (monographical)
Referees:Stoeckli Esther, Sommer Lukas, Neuhauss Stephan
Communities & Collections:UZH Dissertations
Dewey Decimal Classification:Unspecified
Language:English
Place of Publication:Zürich
Date:2010
Deposited On:31 May 2019 09:12
Last Modified:07 Apr 2020 07:16
Number of Pages:107
Additional Information:Enthält Sonderdrucke
OA Status:Green
Related URLs:https://www.recherche-portal.ch/primo-explore/fulldisplay?docid=ebi01_prod006202697&context=L&vid=ZAD&search_scope=default_scope&tab=default_tab&lang=de_DE (Library Catalogue)

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