Header

UZH-Logo

Maintenance Infos

Revealing the mechanism behind IL-23 driven autoimmunity


Gyülvészi, Gábor. Revealing the mechanism behind IL-23 driven autoimmunity. 2010, University of Zurich, Faculty of Science.

Abstract

The immune system is remarkably effective in protecting the host against pathogenic insults. Despite several layers of self-tolerance mechanisms, the immune system is potentially capable to mount immune responses against self-antigens causing autoimmune diseases such as multiple sclerosis (MS). MS is characterized by the infiltration of inflammatory leukocytes into the central nervous system (CNS) resulting in axonal injury and demylination. During autoimmune neuro- inflammation, helper T (TH) cells initiate tissue damage and neurological impairment. Initially, IFN- γ-producing TH1 cells together with IL-12 were thought to be the driving force behind the inflammation observed in MS. Surprisingly however, it was only later found that the deletion of IFN-γ and the TH1 inducing cytokine IL-12 led to exacerbated disease development in experimental autoimmune encephalomyelitis (EAE), which serves as the animal model for MS. Now, it is widely held that IL-17-secreting T cells (TH17) rather than TH1 cells are the main encephalitogenic population in autoimmune inflammation and IL-23 supports the expansion/survival of IL-17-secreting T helper cells. To this day, none of the known TH17 signature cytokines (IL-17A, IL-17F, IL-22, IL-21) has been shown to be mandatory for the development of EAE. Nevertheless, IL-23 as well as the TH17 transcription factor RORγt elicits an encephalitogenic program, which leads to the production of a so far unknown encephalitogenic factor or combination of factors and ultimately initiates the development of EAE. We demonstrated that IL-23-medaited effect on T cell pathogenicity is a feature far beyond T cell polarization. IL-23 not only promotes TH17 polarization but also and more critically influences T cell CNS-tropism. The lack of IL-23R engagement interferes with the capacity of T cells to produce pro-inflammatory cytokines (IL-17A, IFN-γ and GM-CSF) in vivo and to acquire pro- inflammatory properties. Furthermore, we showed that rather than „conventional“ TH17 cytokines, GM-CSF production marks the population of neuro-encephalitogenic T cells and its production is dependent on the activity of the IL-12/23 receptor complex and RORγt. Conversely, IFN-γ, IL-12 and IL-27 inhibit RORγt expression and the secretion of GM-CSF. Taken together, here we describe that IL-23 elicits an encephalitogenic program in neuro-Ag- reactive T cells which leads to their ability to invade the CNS and promotes the production of GM- CSF which, in contrast to IL-17 or IFN-γ, is the only known T cell-derived factor with a non redundant function in CNS autoimmune disease today. Das Immunsystem ist ausgesprochen effektiv darin, den Wirt gegen eindringende Pathogene zu schützen. Trotz verschiedener Mechanismen die zur Toleranzentwicklung beitragen, kann es unter Umständen zu einer Immunantwort gegen Selbst-Antigene kommen, was zu Autoimmunerkrankungen wie der Multiplen Sklerose (MS) führen kann. MS wird durch das Einwandern von entzündungsinduzierenden Leukozyten ins zentrale Nervensystem (ZNS) ausgelöst. Dies hat axonale Schäden und Demyelinisierung zur Folge. Während dieser autoimmunen, neuronalen Entzündungsreaktion, initiieren Helfer T (TH) Zellen die Gewebeschädigung und die damit verbundene neurologische Beeinträchtigung. Lange hat man geglaubt, dass in erster Linie IFN-γ-produzierende TH1 Zellen zusammen mit IL-12 für diese neuronale Entzündung in MS verantwortlich sind. Allerdings wurde später entdeckt, dass die Neutralisierung von IFN-γ sowie von dem TH1-induzierenden Cytokin, IL-12, zur Verschlimmerung des Krankheitsbildes in der experimentellen autoimmunen Encephalomyelitis (EAE), dem Tiermodell für MS, führt. Heutzutage wird weitgehend davon ausgegangen, dass IL-17A ausschüttende T Zellen (TH17) anstelle von TH1 Zellen die Hauptpopulation der encephalitogenen Zellen in der autoimmunen Entzündung darstellen. Diese TH17 Zellen und deren Expansion/Überleben werden durch das Cytokin IL-23, unterstützt. Bis heute, konnte jedoch keinem der TH17 spezifischen Cytokine (IL-17A, IL-17F, IL-22, IL-21) eine essentielle Rolle in der Entwicklung von EAE zugeschrieben werden. Nichtsdestotrotz führt IL-23 sowie der TH17- Transkriptionsfaktor RORgt zu einem encephalitogenen Programm, welches zur Produktion von einem oder einer Kombination von bisher unbekannten encephalitogenen Faktoren führt, welche schlussendlich die Entwicklung von EAE hervorrufen. Wir konnten zeigen, dass der IL-23-vermittelte Effekt auf die Pathogenizität von T Zellen eine Eigenschaft ist, die weit über die T Zell-Polarisierung hinaus geht. IL-23 begünstigt nicht nur die Polarisierung von TH17 Zellen, sondern beeinflusst ebenfalls die Migration dieser Zellen ins ZNS. Das Fehlen des IL-23R interferiert mit der Kapazität von T Zellen, pro-inflammatorische Cytokine (IL-17A, IFN-γ und GM-CSF) in vivo zu produzieren und somit pro-inflammatorische Eigenschaften zu erwerben. Weiter haben wir gezeigt, dass GM-CSF Produktion die neuro- encephalitogene T Zell Population besser kennzeichnet als die konventionellen TH17 Cytokine. Die Produktion von GM-CSF ist außerdem von der Aktivität des IL-12/23 Rezeptor-Komplexes sowie von dem Transkriptionsfaktor RORgt abhängig. Im Gegenzug hemmt IFN-γ, IL-12 und auch IL-27 die RORgt Exprimierung sowie die Ausschüttung von GM-CSF. Zusammengefasst konnten wir zeigen, dass IL-23 ein encephalitogenes Programm in neuroantigenreaktiven T Zellen hervorruft, welches diese befähigt, ins ZNS einzuwandern. Zusätzlich zeigen wir, dass IL-23 die Produktion von GM-CSF positiv beeinflusst, welches im Gegenteil zu IL-17 oder IFN-γ, der einzig bekannte von T Zellen stammende Faktor ist, der bis heute eine nicht-redundante Funktion in ZNS-Autoimmunerkrankungen hat.

Abstract

The immune system is remarkably effective in protecting the host against pathogenic insults. Despite several layers of self-tolerance mechanisms, the immune system is potentially capable to mount immune responses against self-antigens causing autoimmune diseases such as multiple sclerosis (MS). MS is characterized by the infiltration of inflammatory leukocytes into the central nervous system (CNS) resulting in axonal injury and demylination. During autoimmune neuro- inflammation, helper T (TH) cells initiate tissue damage and neurological impairment. Initially, IFN- γ-producing TH1 cells together with IL-12 were thought to be the driving force behind the inflammation observed in MS. Surprisingly however, it was only later found that the deletion of IFN-γ and the TH1 inducing cytokine IL-12 led to exacerbated disease development in experimental autoimmune encephalomyelitis (EAE), which serves as the animal model for MS. Now, it is widely held that IL-17-secreting T cells (TH17) rather than TH1 cells are the main encephalitogenic population in autoimmune inflammation and IL-23 supports the expansion/survival of IL-17-secreting T helper cells. To this day, none of the known TH17 signature cytokines (IL-17A, IL-17F, IL-22, IL-21) has been shown to be mandatory for the development of EAE. Nevertheless, IL-23 as well as the TH17 transcription factor RORγt elicits an encephalitogenic program, which leads to the production of a so far unknown encephalitogenic factor or combination of factors and ultimately initiates the development of EAE. We demonstrated that IL-23-medaited effect on T cell pathogenicity is a feature far beyond T cell polarization. IL-23 not only promotes TH17 polarization but also and more critically influences T cell CNS-tropism. The lack of IL-23R engagement interferes with the capacity of T cells to produce pro-inflammatory cytokines (IL-17A, IFN-γ and GM-CSF) in vivo and to acquire pro- inflammatory properties. Furthermore, we showed that rather than „conventional“ TH17 cytokines, GM-CSF production marks the population of neuro-encephalitogenic T cells and its production is dependent on the activity of the IL-12/23 receptor complex and RORγt. Conversely, IFN-γ, IL-12 and IL-27 inhibit RORγt expression and the secretion of GM-CSF. Taken together, here we describe that IL-23 elicits an encephalitogenic program in neuro-Ag- reactive T cells which leads to their ability to invade the CNS and promotes the production of GM- CSF which, in contrast to IL-17 or IFN-γ, is the only known T cell-derived factor with a non redundant function in CNS autoimmune disease today. Das Immunsystem ist ausgesprochen effektiv darin, den Wirt gegen eindringende Pathogene zu schützen. Trotz verschiedener Mechanismen die zur Toleranzentwicklung beitragen, kann es unter Umständen zu einer Immunantwort gegen Selbst-Antigene kommen, was zu Autoimmunerkrankungen wie der Multiplen Sklerose (MS) führen kann. MS wird durch das Einwandern von entzündungsinduzierenden Leukozyten ins zentrale Nervensystem (ZNS) ausgelöst. Dies hat axonale Schäden und Demyelinisierung zur Folge. Während dieser autoimmunen, neuronalen Entzündungsreaktion, initiieren Helfer T (TH) Zellen die Gewebeschädigung und die damit verbundene neurologische Beeinträchtigung. Lange hat man geglaubt, dass in erster Linie IFN-γ-produzierende TH1 Zellen zusammen mit IL-12 für diese neuronale Entzündung in MS verantwortlich sind. Allerdings wurde später entdeckt, dass die Neutralisierung von IFN-γ sowie von dem TH1-induzierenden Cytokin, IL-12, zur Verschlimmerung des Krankheitsbildes in der experimentellen autoimmunen Encephalomyelitis (EAE), dem Tiermodell für MS, führt. Heutzutage wird weitgehend davon ausgegangen, dass IL-17A ausschüttende T Zellen (TH17) anstelle von TH1 Zellen die Hauptpopulation der encephalitogenen Zellen in der autoimmunen Entzündung darstellen. Diese TH17 Zellen und deren Expansion/Überleben werden durch das Cytokin IL-23, unterstützt. Bis heute, konnte jedoch keinem der TH17 spezifischen Cytokine (IL-17A, IL-17F, IL-22, IL-21) eine essentielle Rolle in der Entwicklung von EAE zugeschrieben werden. Nichtsdestotrotz führt IL-23 sowie der TH17- Transkriptionsfaktor RORgt zu einem encephalitogenen Programm, welches zur Produktion von einem oder einer Kombination von bisher unbekannten encephalitogenen Faktoren führt, welche schlussendlich die Entwicklung von EAE hervorrufen. Wir konnten zeigen, dass der IL-23-vermittelte Effekt auf die Pathogenizität von T Zellen eine Eigenschaft ist, die weit über die T Zell-Polarisierung hinaus geht. IL-23 begünstigt nicht nur die Polarisierung von TH17 Zellen, sondern beeinflusst ebenfalls die Migration dieser Zellen ins ZNS. Das Fehlen des IL-23R interferiert mit der Kapazität von T Zellen, pro-inflammatorische Cytokine (IL-17A, IFN-γ und GM-CSF) in vivo zu produzieren und somit pro-inflammatorische Eigenschaften zu erwerben. Weiter haben wir gezeigt, dass GM-CSF Produktion die neuro- encephalitogene T Zell Population besser kennzeichnet als die konventionellen TH17 Cytokine. Die Produktion von GM-CSF ist außerdem von der Aktivität des IL-12/23 Rezeptor-Komplexes sowie von dem Transkriptionsfaktor RORgt abhängig. Im Gegenzug hemmt IFN-γ, IL-12 und auch IL-27 die RORgt Exprimierung sowie die Ausschüttung von GM-CSF. Zusammengefasst konnten wir zeigen, dass IL-23 ein encephalitogenes Programm in neuroantigenreaktiven T Zellen hervorruft, welches diese befähigt, ins ZNS einzuwandern. Zusätzlich zeigen wir, dass IL-23 die Produktion von GM-CSF positiv beeinflusst, welches im Gegenteil zu IL-17 oder IFN-γ, der einzig bekannte von T Zellen stammende Faktor ist, der bis heute eine nicht-redundante Funktion in ZNS-Autoimmunerkrankungen hat.

Statistics

Downloads

16 downloads since deposited on 14 Jun 2019
16 downloads since 12 months
Detailed statistics

Additional indexing

Item Type:Dissertation (monographical)
Referees:Oxenius Annette, Becher Burkhard, Fontana Adriano, Waismann Ari
Communities & Collections:UZH Dissertations
Dewey Decimal Classification:Unspecified
Language:English
Place of Publication:Zürich
Date:2010
Deposited On:14 Jun 2019 07:56
Last Modified:07 Apr 2020 07:16
Number of Pages:130
Additional Information:Enthält Sonderdrucke
OA Status:Green
Related URLs:https://www.recherche-portal.ch/primo-explore/fulldisplay?docid=ebi01_prod006296031&context=L&vid=ZAD&search_scope=default_scope&tab=default_tab&lang=de_DE (Library Catalogue)

Download

Green Open Access

Download PDF  'Revealing the mechanism behind IL-23 driven autoimmunity'.
Preview
Content: Published Version
Language: English
Filetype: PDF
Size: 8MB