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Identification of cancer stem cells in malignant pleural mesothelioma


Frei, Claudia Ursula. Identification of cancer stem cells in malignant pleural mesothelioma. 2011, University of Zurich, Faculty of Science.

Abstract

In der Krebsforschung herrscht heutzutage die Ansicht vor, dass das Tumorwachstum, Tumorrezidive sowie die Entwicklung von Chemoresistenzen auf Krebsstammzellen zurückzuführen sind. Diese Krebsstammzellen sollen ihre Eigenschaften mit jenen adulter Stammzellen gemein haben, wie es für die akute myeloische Leukämie gezeigt wurde. Krebsstammzellen solider Tumoren werden, wenn immer möglich, anhand von Zelloberflächenmarkern identifiziert, welche für die adulten Stammzellen des betroffenen Gewebes bekannt sind. Diese Vorgehensweise ist nicht möglich wenn Oberflächenmarker adulter Stammzellen nicht bekannt sind. In solchen Spezi- alfällen wird eine funktionelle Methode zur Identifizierung der Krebsstammzellen namens „side population“ (SP)-Methode verwendet. Das Ziel dieser Forschungsarbeit war ursprünglich die Identifizierung von Krebs- stammzellen des malignen Pleuramesothelioms (MPM) anhand dieser funktionellen Methode. Das maligne Pleuramesotheliom ist ein Tumor, welcher von Mesothelzellen ausgeht, nachdem sich Asbestfasern in der Pleura, welche die Lunge umschliesst, anreicherten. Dieser Tumor ist sehr bösartig und weisst eine mittlere Überlebensrate von einem Jahr ab Diagnose auf. Zudem macht sein schlechtes Ansprechen auf die Chemotherapie sowie sein zunehmendes Auftreten notwendig mehr über seine Ent- stehungsbiologie zu erfahren. Das Datenmaterial dieser Forschungsarbeit zeigt die Existenz von SP-Zellen im MPM auf. Wir konnten in vitro zeigen, dass SP-Zellen des Pleuramesothelioms Ei- genschaften zur Selbsterneuerung sowie Ausdifferenzierung aufweisen, wie es das Krebsstammzellen-Modell besagt. In Xenotransplantationsexperimenten in Mäusen beobachten wir die Tendenz von SP Zellen zu grösserer Tumorentwicklung vergli- chen mit nicht-SP (NSP)-Zellen. Tumore, welche sich von SP-Zellen entwickelten, wiesen einen erhöhten Anteil an sarcomatoiden MPM auf. Dieser Sub-Typ ist der aggressivere der MPM Sub-Typen und ähnelt einem Vorläuferzellen-Phänotyp. Ein erhöhter Anteil an sarcomatoiden Mesotheliomzellen wurde auch in wiederkehrenden Tumoren von Patienten festgestellt. Zudem konnten wir zeigen, dass MPM-SP-Zellen im Vergleich zu NSP-Zellen resistenter gegenüber Chemotherapeutika waren. Zusammenfassend haben wir im malignen Pleuramesotheliom Zellen identifiziert, welche selbsterneuernde Eigenschaften in vitro, die Tendenz erhöhter Tumorent- wicklung in vivo, sowie erhöhte Chemoresistenz aufweisen. Zusätzlich beobachten wir, dass Tumore, welche von MPM-SP-Zellen hervorgehen, Merkmale aufweisen, welche auch bei wiederkehrenden, sarcomatoiden Tumoren von MPM-Patienten be- obachtet wurden.

Recently it has been hypothesized that tumor development, recurrence and chemo- resistance are due to cancer stem cells (CSCs). The latter may share properties of tissue stem cells, as demonstrated for acute myeloid leukemia (AML). In solid tu- mors, where possible, CSCs are identified according to the expression of known stem cell surface markers of the tissue of origin. Where this approach is not possible due to the lack of known stem cell surface markers, a functional assay called side population (SP) assay is used. The aim of this study was originally to use such an approach to identify cancer stem cells of malignant pleural mesothelioma (MPM). Malignant pleural mesothelioma is a tumor of mesothelial origin developing after exposure to asbestos fibers in the pleura, which surrounds the lung. Due to its severity with a survival rate of around one year after diagnosis, the development of chemoresistance and the increasing incidence, it is of great importance to gain more insight into the biology of MPM. The data obtained in this study revealed the presence of SP cells in MPM. As the CSC model claims, these SP cells have self-renewal and differentiation capacity, which was observed for MPM SP cells in vitro. In a xenograft mouse model we ob- served the tendency of SP cells to be more tumorigenic in vivo compared to non-side population (NSP) cells. Tumors developed from SP cells contained cells with an in- creased spindeloid morphology. The latter is a more severe subtype of MPM and may represent a precursor phenotype. The increase of sarcomatoid histotype was also observed in patients with recurring MPM. Additionally it could be observed that the chemoresistance of SP cells was increased compared to NSP cells. In summary we identified in MPM a subset of cells with self-renewal capacity in vitro, tendency of increased tumorigenicity in vivo, with increased chemoresistance and which developed tumors mimicking recurrence tumors.



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Abstract

In der Krebsforschung herrscht heutzutage die Ansicht vor, dass das Tumorwachstum, Tumorrezidive sowie die Entwicklung von Chemoresistenzen auf Krebsstammzellen zurückzuführen sind. Diese Krebsstammzellen sollen ihre Eigenschaften mit jenen adulter Stammzellen gemein haben, wie es für die akute myeloische Leukämie gezeigt wurde. Krebsstammzellen solider Tumoren werden, wenn immer möglich, anhand von Zelloberflächenmarkern identifiziert, welche für die adulten Stammzellen des betroffenen Gewebes bekannt sind. Diese Vorgehensweise ist nicht möglich wenn Oberflächenmarker adulter Stammzellen nicht bekannt sind. In solchen Spezi- alfällen wird eine funktionelle Methode zur Identifizierung der Krebsstammzellen namens „side population“ (SP)-Methode verwendet. Das Ziel dieser Forschungsarbeit war ursprünglich die Identifizierung von Krebs- stammzellen des malignen Pleuramesothelioms (MPM) anhand dieser funktionellen Methode. Das maligne Pleuramesotheliom ist ein Tumor, welcher von Mesothelzellen ausgeht, nachdem sich Asbestfasern in der Pleura, welche die Lunge umschliesst, anreicherten. Dieser Tumor ist sehr bösartig und weisst eine mittlere Überlebensrate von einem Jahr ab Diagnose auf. Zudem macht sein schlechtes Ansprechen auf die Chemotherapie sowie sein zunehmendes Auftreten notwendig mehr über seine Ent- stehungsbiologie zu erfahren. Das Datenmaterial dieser Forschungsarbeit zeigt die Existenz von SP-Zellen im MPM auf. Wir konnten in vitro zeigen, dass SP-Zellen des Pleuramesothelioms Ei- genschaften zur Selbsterneuerung sowie Ausdifferenzierung aufweisen, wie es das Krebsstammzellen-Modell besagt. In Xenotransplantationsexperimenten in Mäusen beobachten wir die Tendenz von SP Zellen zu grösserer Tumorentwicklung vergli- chen mit nicht-SP (NSP)-Zellen. Tumore, welche sich von SP-Zellen entwickelten, wiesen einen erhöhten Anteil an sarcomatoiden MPM auf. Dieser Sub-Typ ist der aggressivere der MPM Sub-Typen und ähnelt einem Vorläuferzellen-Phänotyp. Ein erhöhter Anteil an sarcomatoiden Mesotheliomzellen wurde auch in wiederkehrenden Tumoren von Patienten festgestellt. Zudem konnten wir zeigen, dass MPM-SP-Zellen im Vergleich zu NSP-Zellen resistenter gegenüber Chemotherapeutika waren. Zusammenfassend haben wir im malignen Pleuramesotheliom Zellen identifiziert, welche selbsterneuernde Eigenschaften in vitro, die Tendenz erhöhter Tumorent- wicklung in vivo, sowie erhöhte Chemoresistenz aufweisen. Zusätzlich beobachten wir, dass Tumore, welche von MPM-SP-Zellen hervorgehen, Merkmale aufweisen, welche auch bei wiederkehrenden, sarcomatoiden Tumoren von MPM-Patienten be- obachtet wurden.

Recently it has been hypothesized that tumor development, recurrence and chemo- resistance are due to cancer stem cells (CSCs). The latter may share properties of tissue stem cells, as demonstrated for acute myeloid leukemia (AML). In solid tu- mors, where possible, CSCs are identified according to the expression of known stem cell surface markers of the tissue of origin. Where this approach is not possible due to the lack of known stem cell surface markers, a functional assay called side population (SP) assay is used. The aim of this study was originally to use such an approach to identify cancer stem cells of malignant pleural mesothelioma (MPM). Malignant pleural mesothelioma is a tumor of mesothelial origin developing after exposure to asbestos fibers in the pleura, which surrounds the lung. Due to its severity with a survival rate of around one year after diagnosis, the development of chemoresistance and the increasing incidence, it is of great importance to gain more insight into the biology of MPM. The data obtained in this study revealed the presence of SP cells in MPM. As the CSC model claims, these SP cells have self-renewal and differentiation capacity, which was observed for MPM SP cells in vitro. In a xenograft mouse model we ob- served the tendency of SP cells to be more tumorigenic in vivo compared to non-side population (NSP) cells. Tumors developed from SP cells contained cells with an in- creased spindeloid morphology. The latter is a more severe subtype of MPM and may represent a precursor phenotype. The increase of sarcomatoid histotype was also observed in patients with recurring MPM. Additionally it could be observed that the chemoresistance of SP cells was increased compared to NSP cells. In summary we identified in MPM a subset of cells with self-renewal capacity in vitro, tendency of increased tumorigenicity in vivo, with increased chemoresistance and which developed tumors mimicking recurrence tumors.



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Item Type:Dissertation (monographical)
Referees:Sommer Lukas, Stahel Rolf A, Felley-Bosco Emanuela, Lopes Massimo, Christofori Gerhard
Communities & Collections:UZH Dissertations
Dewey Decimal Classification:Unspecified
Language:English
Place of Publication:Zürich
Date:2011
Deposited On:24 May 2019 10:48
Last Modified:15 Apr 2021 15:00
Number of Pages:96
OA Status:Green

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