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Targeting MYC and MYC target genes as therapeutic strategies in childhood medulloblastoma


Fiaschetti, Giulio. Targeting MYC and MYC target genes as therapeutic strategies in childhood medulloblastoma. 2011, University of Zurich, Faculty of Science.

Abstract

MYC and its target genes have become attractive targets for cancer therapy, due to the correlations of the oncogene with high grade malignancy and poor prognosis in different types of tumors. My research investigations focused on novel strategies to target the oncogene MYC and/or its target genes, in the context of MYC-overexpressing embryonal tumors (ET), and in particular in medulloblastoma (MB). Although the MYC functions during normal development and oncogenesis in various systems have been extensively investigated, the transcriptional targets mediating MYC effects in MB are still elusive. A better knowledge about the MYC’s effector genes involved in MB onset and progression is of great relevance in order to find novel and suitable therapeutic strategies. Our experimental approach to investigate MYC-regulated genes consisted of using a model of MB-derived cells and profiling them by cDNA microarray upon genetic manipulation aiming at either over-expressing or down- regulating MYC. We defined a list of 209 candidates with potential relevance to MYC- dependent cellular responses in MB. The gene expression analysis we performed brought to our attention components of the bone morphogenetic protein (BMP) signaling pathway, which plays a crucial role during the development of the cerebellum. Our investigation shows for the first time the existence of a functional link between the over- expression of MYC and abnormal regulation of the BMP pathway in a model of MB. Taken together, the studies presented in this dissertation have investigated novel strategies to target the oncogene MYC and its target genes in ETs. Further validation, as well as translation to clinical studies, can, in the future, shed more light on the biology of these pediatric tumors and contribute to an improvement of therapies.

Das Onkogen MYC und die dadurch regulierten Gene stehen seit geraumer Zeit im Forschungsinteresse für die Entwicklung neuer Krebstherapien, da MYC mit dem Auftreten hochgradig maligner Tumore und schlechter Prognose in unterschiedlichen Krebsarten korreliert. Im Mittelpunkt meiner Forschung stand die Untersuchung neuer „Targeting-Strategien“ für das Onkogen MYC in embryonalen Tumoren inklusive Medulloblastom, dem häufigsten kindlichen malignen Hirntumor. Obwohl die Funktionen von MYC sowohl in der normalen Entwicklung als auch in onkogenen Prozessen bereits in verschiedenen Modellsystemen intensiv untersucht wurden, sind die transkriptionellen Targets, welche die Effekte der Überexpression von MYC im Medulloblastom charakterisieren, weitgehend unbekannt. Um Medulloblastom- spezifische MYC-regulierte Gene zu finden, wurden MB Zellen mit einer MYC – Überexpression und MB Zellen, in denen MYC herunterreguliert war, einer cDNA Microarray Analyse unterzogen. Aus diesem Versuch konnten wir eine Liste von 209 Genen mit potentieller MYC-abhängigen Relevanz erstellen, die u. a. Gene des „Bone Morphogenetic Protein“ (BMP) -Signalwegs beinhaltete. Dieser Signalweg spielt eine wichtige Rolle in der Entwicklung des Kleinhirns. Unsere Forschung zeigte zum ersten Mal eine Verbindung zwischen der Überexpression von MYC und einer Dysregulierung des BMP-Signalwegs im Medulloblastom. Unsere Ergebnisse lassen darauf schliessen, dass der Wachstumsfaktor BMP7 MYC-abhängig induziert wird und es sich hierbei um ein direktes MYC-Target handelt. In der vorliegenden Dissertation wurden neue “Targeting-Strategien” für das Onkogen MYC in embryonalen Tumoren untersucht. Dadurch wurde das Verständnis der Biologie dieser Tumoren verbessert und es wurden Grundlagen geschaffen für die Entwicklung von zukünftigen Therapiemöglichkeiten.

Abstract

MYC and its target genes have become attractive targets for cancer therapy, due to the correlations of the oncogene with high grade malignancy and poor prognosis in different types of tumors. My research investigations focused on novel strategies to target the oncogene MYC and/or its target genes, in the context of MYC-overexpressing embryonal tumors (ET), and in particular in medulloblastoma (MB). Although the MYC functions during normal development and oncogenesis in various systems have been extensively investigated, the transcriptional targets mediating MYC effects in MB are still elusive. A better knowledge about the MYC’s effector genes involved in MB onset and progression is of great relevance in order to find novel and suitable therapeutic strategies. Our experimental approach to investigate MYC-regulated genes consisted of using a model of MB-derived cells and profiling them by cDNA microarray upon genetic manipulation aiming at either over-expressing or down- regulating MYC. We defined a list of 209 candidates with potential relevance to MYC- dependent cellular responses in MB. The gene expression analysis we performed brought to our attention components of the bone morphogenetic protein (BMP) signaling pathway, which plays a crucial role during the development of the cerebellum. Our investigation shows for the first time the existence of a functional link between the over- expression of MYC and abnormal regulation of the BMP pathway in a model of MB. Taken together, the studies presented in this dissertation have investigated novel strategies to target the oncogene MYC and its target genes in ETs. Further validation, as well as translation to clinical studies, can, in the future, shed more light on the biology of these pediatric tumors and contribute to an improvement of therapies.

Das Onkogen MYC und die dadurch regulierten Gene stehen seit geraumer Zeit im Forschungsinteresse für die Entwicklung neuer Krebstherapien, da MYC mit dem Auftreten hochgradig maligner Tumore und schlechter Prognose in unterschiedlichen Krebsarten korreliert. Im Mittelpunkt meiner Forschung stand die Untersuchung neuer „Targeting-Strategien“ für das Onkogen MYC in embryonalen Tumoren inklusive Medulloblastom, dem häufigsten kindlichen malignen Hirntumor. Obwohl die Funktionen von MYC sowohl in der normalen Entwicklung als auch in onkogenen Prozessen bereits in verschiedenen Modellsystemen intensiv untersucht wurden, sind die transkriptionellen Targets, welche die Effekte der Überexpression von MYC im Medulloblastom charakterisieren, weitgehend unbekannt. Um Medulloblastom- spezifische MYC-regulierte Gene zu finden, wurden MB Zellen mit einer MYC – Überexpression und MB Zellen, in denen MYC herunterreguliert war, einer cDNA Microarray Analyse unterzogen. Aus diesem Versuch konnten wir eine Liste von 209 Genen mit potentieller MYC-abhängigen Relevanz erstellen, die u. a. Gene des „Bone Morphogenetic Protein“ (BMP) -Signalwegs beinhaltete. Dieser Signalweg spielt eine wichtige Rolle in der Entwicklung des Kleinhirns. Unsere Forschung zeigte zum ersten Mal eine Verbindung zwischen der Überexpression von MYC und einer Dysregulierung des BMP-Signalwegs im Medulloblastom. Unsere Ergebnisse lassen darauf schliessen, dass der Wachstumsfaktor BMP7 MYC-abhängig induziert wird und es sich hierbei um ein direktes MYC-Target handelt. In der vorliegenden Dissertation wurden neue “Targeting-Strategien” für das Onkogen MYC in embryonalen Tumoren untersucht. Dadurch wurde das Verständnis der Biologie dieser Tumoren verbessert und es wurden Grundlagen geschaffen für die Entwicklung von zukünftigen Therapiemöglichkeiten.

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Item Type:Dissertation (monographical)
Referees:Pruschy Martin, Luedtke Nathan W, Grotzer Michael, Arcaro Alexandre
Communities & Collections:UZH Dissertations
Dewey Decimal Classification:Unspecified
Language:English
Place of Publication:Zürich
Date:2011
Deposited On:24 May 2019 10:50
Last Modified:25 Sep 2019 00:13
Number of Pages:119
Additional Information:Enthält Sonderdrucke
OA Status:Green
Related URLs:https://www.recherche-portal.ch/primo-explore/fulldisplay?docid=ebi01_prod006780893&context=L&vid=ZAD&search_scope=default_scope&tab=default_tab&lang=de_DE (Library Catalogue)

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