Circadian and sleep-wake homeostatic influences on mood, sleepiness, neurobehavioral performance, melatonin and the EEG during sustained wakefulness in young women with major depression

Abstract

In dieser Doktorarbeit wird die Depression im Rahmen der zirkadianen und homöostatischen Schlaf-Wach-Regulation untersucht. Wie wirken sich diese zwei unabhängigen und nicht additiven Systeme auf die Stimmung, die subjektive Schläfrigkeit, subjektive Anspannung, das Wach-EEG, die Melatoninkonzentration, und die kognitive Leistungsfähigkeit bei jungen depressiven Frauen ohne Insomnie unter zwei verschiedenen Schlafdruckbedingungen aus? Verschiedene Untersuchungen weisen auf eine Beteiligung respektive einer ungünstigen Interaktion der Schlafhomöostase und des endogenen zirkadianen Systems bei der Entstehung von depressiven Erkrankungen hin. Überraschenderweise wurden bis jetzt sehr wenige Studien unter standardisierten kontrollierten Laborbedingungen bei der Majoren Depression (MDD) durchgeführt. Das Studiendesign besteht aus zwei verschiedenen Protokollen und wurde unter „Constant Routine“ - Bedingungen durchgeführt; beide beginnen mit einer Baselinenacht und schliessen mit einer Erholungsnacht ab. Die 40 Stunden zwischen diesen beiden Nächten bestehen entweder aus einer Episode mit totaler Schlafdeprivation (SD; hoher Schlafdruck) oder aus 10 Schlaf/Wach-Zyklen von 75 min. Schlaf, gefolgt von 150 min. Wachsein (Nap Protokoll; tiefer Schlafdruck). Das erste Ziel dieser Doktorarbeit (Kapitel 2) war die Untersuchung der zirkadianen und schlaf-wach-homöostatischen Veränderungen in der subjektiven Befindlichkeit an gesunden Menschen. Die Interaktion dieser beiden Prozesse wurde unter zwei verschiedenen Schlafdruckbedingungen mit der Frage nach Geschlechts- und Altersunterschieden untersucht. Generell zeigten Frauen eine schlechtere subjektive Befindlichkeit und ein markanteres zirkadianes Stimmungstief unter Schlafdeprivation. Im Vergleich zu den Jüngeren wurde bei älteren Menschen unter diesen Studienbedingungen eine schlechtere subjektive Befindlichkeit gemessen. Diese Resultate zeigen, dass sich das zirkadiane System sowie die Schlaf-Wach-Homöostase geschlechts- und alterspezifisch auf die subjektive Befindlichkeit auswirken. In einem weiteren Schritt wurde die Auswirkung der Interaktion der zirkadianen und schlaf- wach-homöostatischen Prozessen auf verschiedene Parameter bei jungen Frauen mit einer Episode einer Majoren Depression unter hohen und tiefen Schlafdruckbedingen untersucht. Die Hypothese, dass Depression auf einen Mangel im schlaf-wach-homöostatischen Prozess zurückführt (d.h. die S-Defizient-Hypothese) wurde im zweiten Beitrag (Kapitel 3) mittels Wach-EEG während anhaltender Wachheit überprüft. Gleichzeitig wurde die subjektive Schläfrigkeit, subjektive Anspannung und die Melatoninkonzentration im Speichel untersucht. Im Gegensatz zur postulierten Defizienz des homöostatischen Prozesses („Schlafdruckmanko“), zeigten sich erhöhte langsamwellige EEG Anteile (Deltaband von 2 bis 5 Hz) während des Wachseins (SD Protokoll) vor allem in frontalen Hirnregionen mit gleichzeitig erhöhter Schläfrigkeit und subjektiver Anspannung sowie einer verringerten nächtlichen Melatoninausschüttung. Diese Resultate lassen vermuten, dass depressive Frauen auf einem höheren Schlafdruckniveau „leben“. Somit könnte eher von einer Übersteuerung der Schlaf-Wach-Homöostase gesprochen werden. Im dritten Beitrag (Kapitel 4) wird der Fokus auf tageszeitliche Stimmungsschwankungen in der Depression gelegt. Ausgehend von den Kenntnissen über Schlafentzugsbehandlungen bei Depressiven wurde bei den jungen depressiven Frauen ein möglicher stimmungsaufhellender Effekt unter hohen Schlafdruckbedingungen untersucht. Die Daten zeigen, dass depressive Frauen ohne Schlafstörungen im Schlafdeprivationsprotokoll einen signifikant unterschiedlicheren Stimmungsverlauf im Vergleich zu den gesunden jungen Frauen zeigen. Trotz dieser ausgeprägten Stimmungsschwankung konnten die jungen depressiven Frauen nicht von einem antidepressiven Effekt profitieren. Diese Ergebnisse weisen darauf hin, dass der mögliche Profit einer Schlafdeprivationsbehandlung vom Ausmass des Vorhandenseins der Schlafstörung bei Depressiven abhängig ist. Im letzten Beitrag (Kapitel 5) wurde der Einfluss von hohem und tiefem Schlafdruck auf die kognitive Leistung bei Depressiven mittels Psychomotorischen Vigilanztest (PVT) untersucht. Unerwarteterweise zeigte sich bei den jungen depressiven Frauen eine schnellere Reaktionszeit im PVT während der Schlafdeprivation. Dies könnte auf eine geringere Anfälligkeit auf wachheitsabhängige nachteilige Aspekte bei der Leistung des PVT schliessen lassen. Aus den Ergebnissen dieser Arbeit lässt sich schliessen, dass in der Interaktion des zirkadianen und schlaf-wach-homöostatischen Prozesses unter streng kontrollierten Bedingungen und bei einem mittleren Chronotyp, depressive junge Frauen deutliche Unterschiede zu den gesunden jungen Frauen aufweisen. Die Resultate im schlaf-wach- homöostatischen Prozess sind anders als erwartet, und haben in der Interaktion möglicherweise einen grösseren Einfluss als bisher angenommen. Für die Behandlung der Depression könnte aufgrund dieser Resultate die Verabreichung von Licht am Morgen zur Reduktion der Schläfrigkeit und der Erhöhung der Melatoninamplitude hilfreich sein.

There is mounting evidence supporting the role of the sleep-wake cycle and the endogenous circadian system in the pathogenesis of the disorder of major depression. Surprisingly, very little research has been done so far with the focus on basic investigations under unmasked standard controlled conditions to avoid masking effects in Major Depression Disorder (MDD). In this thesis, the theoretical framework that underpins depression is addressed within the context of the circadian and sleep-wake homeostatic regulation, and on how these two independent and non-additive systems impact mood, subjective sleepiness, melatonin and waking EEG in young depressed women without sleep disturbances. The study design consisted of two different protocols; both started with a baseline and ended with a recovery night. The 40-h episode between these two nights comprised either an episode of total sleep deprivation (SD; high sleep pressure) or 10 sleep/wake cycles with 75 min of sleep followed by 150 min of wakefulness (nap protocol; low sleep pressure). In this thesis the focus is on the response of the different parameters of the episodes during the SD protocol and, furthermore, a comparison is made of the courses of both protocols. The first aim of this thesis was to gain comprehensive information about a basic model to quantify circadian and sleep-wake related changes in subjective and objective variables in healthy volunteers to understand what normal daily variations of this parameters look like. In this regard, subjective well-being, subjective sleepiness, melatonin and cortisol levels (Chapter 2) were first compared among two different age and gender groups of healthy participants under unmasked conditions in a high and low sleep pressure protocol. The time course of subjective well-being shows a circadian rhythm under low and high sleep pressure conditions. Furthermore, we could show that the well known circadian regulation of subjective sleepiness, melatonin and cortisol are clearly age and gender dependent in healthy adult volunteers. Time of day modulation of subjective well-being was prominent in both the SD and the nap protocol, indicating that circadian phase plays a pivotal role in well-being. In general, and as a new interesting finding, both older adults and women were more affected by SD, showing a tendency to lower subjective well-being and a prominent circadian trough. The time course of subjective well-being displayed a significant circadian modulation, particularly in women under high sleep pressure conditions. The hypothesis that depression could be linked to a deficiency in the sleep-wake homeostatic process (i.e. the so-called S-deficiency hypothesis) was tested by waking EEG recordings during sustained wakefulness along with assessment of subjective sleepiness, tension and salivary melatonin (Chapter 3). In contrast to a deficiency of the homeostatic process (i.e. S- deficiency), our results indicated that depressive women might live on a higher level of homeostatic sleep pressure, as indexed by enhanced high frontal-low EEG activity (delta range from 2 to 5 Hz) during sustained wakefulness in the SD protocol. This finding of a higher sleep pressure in depressives was also supported with sleep recording results that showed a tendency to have higher sleep pressure levels during the nap protocol. Along these lines, we have evidence for significantly higher EEG slow-wave activity (delta EEG activity) levels in Non-REM (NREM) sleep in our depressed cohort during baseline and recovery sleep in both the SD and the nap protocol. Chapter 4 focuses on diurnal variations of mood and whether there is an antidepressant effect of SD. The data show that depressive women without sleep disturbances show a significantly different time course of mood during the SD protocol but not during nap protocol. Under SD they exhibited a more distinct circadian modulation of lower mood than controls. In their diurnal modulation they showed morning worsening and evening improvement, which corresponds to the so-called melancholic type. Despite this higher variability of mood fluctuation and characteristic of a more melancholic type as a predictor of SD response, surprisingly and in contrast to our hypothesis, they did not profit from an antidepressant effect. These findings indicate that the possible benefit of SD treatment could depend on the magnitude of insomnia in depression. In a final step, in Chapter 5, we focused on the influence of high and low sleep pressure conditions on neurobehavioral performance in depressed patients using the psychomotor vigilance task (PVT). These results yielded an unexpected finding: depressed women had faster reaction times (RT) in PVT performance during SD. This may imply that depressed women are less susceptible to the wake-dependent aspects in PVT performance. Taken together, this thesis provides several surprising data in our cohort of MDD women that stand in contrast to some of the long-standing mainstream hypothesis (chapters 3–5). Overall, the homeostatic process seems to override young women with major depression disorder, as indicated by enhanced high frontal low-EEG activity. The depressed reported higher subjective sleepiness and had lower salivary melatonin, detected during a biological night, indicating that they did not profit from the antidepressant effect yet performed faster in PVT during SD. The waking EEG data suggests that the sleep-wake homeostat of the depressed is more an overdrive than an S-deficiency, which probably corresponds to the clinically reported day time fatigue. Depressed women who live on a higher level of sleep pressure do not profit from the antidepressant effect of SD and perform faster in a reaction time task than controls. This leads to the assumption that the excluded factors in this protocol (chronotype, insomnia) may exert a strong influence on these results. The suggestion that hypocretin neurons stabilise arousal/alertness during periods of wakefulness and increase arousal-related behaviours can be interpreted as having an endogenous stressor effect. The heuristic model of emotional and physiological hyperarousal hypothesis must be assumed, and the depressive cohort in our study suffered only a minor hyperarousal, which probably affects frontal delta activity, leading to a higher sleep pressure but is not strong enough to cause sleep disturbances. The postulated abnormalities (i.e. phase-shift, sleep disturbances) in the biological rhythms seem to undergo less dramatic differences in the young depressed women who were investigated in this thesis; hence, it can be assumed that the homeostatic process seems to have more influence than previously thought.