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IL-12 initiates tumor rejection via LTi cells bearing the natural cytotoxicity receptor NKp46


Eisenring, Maya Barbara. IL-12 initiates tumor rejection via LTi cells bearing the natural cytotoxicity receptor NKp46. 2011, University of Zurich, Faculty of Science.

Abstract

Lymphocytes and their secreted cytokines play a critical role in tumor control and elimination. In a variety of tumor models, Interleukin-12 has been shown to repress tumor growth. The tumoricidal activity of IL-12 is widely held to be mediated by the activation and polarization of NK and type 1 T helper cells respectively. The purpose of this project was to specifically determine the precise mechanism by which IL-12 mediates tumor suppression rather than investigating its potential clinical application. By systematic analysis of the immune response to an Interleukin-12 secreting melanoma cell line (B16-F10) we found that tumor suppression is mediated independently of T lymphocytes or NK cells. We discovered that IL-12 initiates powerful local anti-tumor immunity by stimulating a subset of lymphoid tissue inducer cells dependent on the transcription factor RORyt. This report not only attributes a clear novel function to this only recently identified cell type in tumor immunology but also raises the possibility of therapeutically stimulating RORyt-dependent lymphoid tissue inducer cells in tumors as a new strategy for the eradication of solid tumors in patients.

Lymphozyten und deren sekretierten Zytokine spielen eine wichtige Rolle bei der Kontrolle und Eliminierung von Tumoren. In vielen verschiedenen Tumor-Modellen wurde gezeigt, dass Interleukin- 12 die Fähigkeit besitzt, das Tumorwachstum zu unterdrücken. Diese anti-tumor Aktivität von Interleukin-12 wird weitgehend der Aktivierung und Polarisierung von NK Zellen und Typ 1 Helfer Zellen zugeschrieben. Das Ziel dieses Projekts war in erster Linie das Analysieren des präzisen IL-12- vermittelten Mechanismus welcher zur Unterdrückung des Tumorwachstums führt und nicht das Erforschen einer potentiellen klinischen Applizierung für eine neue Therapie. Als Model verwendeten wir eine Melanoma-Zelllinie (B16-F10) die stetig Interleukin-12 sekretiert. Durch systematisches analysieren der Immunantwort nach Injektion dieser Zelllinie in die Maus haben wir herausgefunden, dass die daraus folgenden Tumor-Unterdrückung unabhängig von T Lymphozyten oder NK Zellen erfolgt. Stattdessen konnten wir zeigen, dass IL-12 eine starke lokale anti-tumor Immunantwort hervorruft indem ein spezifischer Zelltyp der zur Klasse der Lymphgewebe-Induzierer Zellen gehört stimuliert wird. Dieser Zelltyp ist abhängigen von dem Transkriptionsfaktor RORyt. Unsere Arbeit beschreibt nicht nur eine klare neue Funktion für diesen erst kürzlich entdeckten Zelltyp im Rahmen der Tumorimmunologie, sondern erbringt auch neue Möglichkeiten für therapeutische Maßnahmen durch die Stimulierung von RORyt-abhängigen Lymphgewebe-Induzierer Zellen im Tumor als neue Strategie für die Vernichtung von festen Tumoren in Patienten.

Abstract

Lymphocytes and their secreted cytokines play a critical role in tumor control and elimination. In a variety of tumor models, Interleukin-12 has been shown to repress tumor growth. The tumoricidal activity of IL-12 is widely held to be mediated by the activation and polarization of NK and type 1 T helper cells respectively. The purpose of this project was to specifically determine the precise mechanism by which IL-12 mediates tumor suppression rather than investigating its potential clinical application. By systematic analysis of the immune response to an Interleukin-12 secreting melanoma cell line (B16-F10) we found that tumor suppression is mediated independently of T lymphocytes or NK cells. We discovered that IL-12 initiates powerful local anti-tumor immunity by stimulating a subset of lymphoid tissue inducer cells dependent on the transcription factor RORyt. This report not only attributes a clear novel function to this only recently identified cell type in tumor immunology but also raises the possibility of therapeutically stimulating RORyt-dependent lymphoid tissue inducer cells in tumors as a new strategy for the eradication of solid tumors in patients.

Lymphozyten und deren sekretierten Zytokine spielen eine wichtige Rolle bei der Kontrolle und Eliminierung von Tumoren. In vielen verschiedenen Tumor-Modellen wurde gezeigt, dass Interleukin- 12 die Fähigkeit besitzt, das Tumorwachstum zu unterdrücken. Diese anti-tumor Aktivität von Interleukin-12 wird weitgehend der Aktivierung und Polarisierung von NK Zellen und Typ 1 Helfer Zellen zugeschrieben. Das Ziel dieses Projekts war in erster Linie das Analysieren des präzisen IL-12- vermittelten Mechanismus welcher zur Unterdrückung des Tumorwachstums führt und nicht das Erforschen einer potentiellen klinischen Applizierung für eine neue Therapie. Als Model verwendeten wir eine Melanoma-Zelllinie (B16-F10) die stetig Interleukin-12 sekretiert. Durch systematisches analysieren der Immunantwort nach Injektion dieser Zelllinie in die Maus haben wir herausgefunden, dass die daraus folgenden Tumor-Unterdrückung unabhängig von T Lymphozyten oder NK Zellen erfolgt. Stattdessen konnten wir zeigen, dass IL-12 eine starke lokale anti-tumor Immunantwort hervorruft indem ein spezifischer Zelltyp der zur Klasse der Lymphgewebe-Induzierer Zellen gehört stimuliert wird. Dieser Zelltyp ist abhängigen von dem Transkriptionsfaktor RORyt. Unsere Arbeit beschreibt nicht nur eine klare neue Funktion für diesen erst kürzlich entdeckten Zelltyp im Rahmen der Tumorimmunologie, sondern erbringt auch neue Möglichkeiten für therapeutische Maßnahmen durch die Stimulierung von RORyt-abhängigen Lymphgewebe-Induzierer Zellen im Tumor als neue Strategie für die Vernichtung von festen Tumoren in Patienten.

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Item Type:Dissertation (monographical)
Referees:Becher Burkhard, Oxenius Anette, Fontana Adriano
Communities & Collections:UZH Dissertations
Dewey Decimal Classification:Unspecified
Language:English
Place of Publication:Zürich
Date:2011
Deposited On:24 May 2019 14:35
Last Modified:15 Apr 2021 15:00
Number of Pages:91
OA Status:Green

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