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Simulation of corticogenesis as a self-organizing system


Zubler, Frédéric. Simulation of corticogenesis as a self-organizing system. 2009, University of Zurich, Faculty of Science.

Abstract

During the past two decades, the focus of biological investigation has begun to shift from reductive analysis of low level mechanisms toward an understanding of how these mechanisms interact in complex ways to elicit large scale organized processes. This shift is clearly seen in neuroscience and molecular biology where there is a thrust to understand the behavioral expression of neuronal interactions, or the control of biochemical pathways in terms of molecular networks. Simulation is a useful tool for exploring such complex processes because it permits rigorous analysis of observed global behavior in terms of the mechanistic axioms declared in the simulated model. In the first part of this thesis (Chapter 2 and 3), we present CX3D, a software package for simulation of neural growth and network development in a physically realistic 3D environment. Chapter 2 describes the physical properties of tissue in our simulator: Neurons are discretized into spheres (for the soma) and chains of cylinders (for the neurites). Three types of mechanical interactions are applied to these discrete neuronal elements: inter-object forces when two elements are in close contact, intra-object forces if neurites are stretched and biological movements (cell movements). These three forces are summed up, and each object moves accordingly. To maintain a neighborhood relation between the objects in the simulator, we use a dynamic Delaunay triangulation. This triangulation (or more exactly its dual graph) provides us with a decomposition of the extracellular space, which we use for the simulation of diffusing of signaling molecules. Chapter 3 describes the software architecture of CX3D, and its four levels of abstraction: the Delaunay triangulation, the physical level (mechanical and diffusive properties) and two levels that are used by the modeler to code the specificities of the cells. We describe how the biological properties of neurons in our simulator are encapsulated into small modules linked to particular physical objects. A commented example guides the reader through the re-implementation, in our simulator, of a famous model of axonal branching proposed by van Ooyen and collaborators. We also present several other models of neural development, illustrating the versatility of our simulator. The second part of the thesis (Chapter 3 and 4) introduces a language for the control and explicit programming of self-assembling of cortical circuits. In Chapter 3, we formalize the description of neural development by defining a set of primitive actions taken locally by neural precursors during corticogenesis. These primitives can be combined into networks of instructions, similar to biochemical pathways, capable of reproducing arbitrarily complex developmental sequences in a biologically plausible way. Furthermore, the conditional activation and deactivation of these instruction networks can also be controlled by the usage of these primitives, allowing for the design of a ‘genetic code’, with coding elements and regulating elements. We show in simulation how such a code can be incorporated into a single initial progenitor, that then reproduces the major steps of corticogenesis, developing into a multilayer connected neural network. In the final Chapter, we apply the same formalism to more detailed models of corticogenesis from mitotic division of progenitor cells, through formation of distinct populations of different cell types, migration of neuronal precursors to form the cortical laminae and finally extension of axons and dendrites reproducing the experimentally determined branching patterns of neurons in the cat visual cortex.

Zunehmend richtet sich in der Biologie der Focus von der Analyse der Basisprozesse hin zum Verstehen der Integration der Mechanismen in höheren Organisationsstufen. Dieser Wechsel ist klar sichtbar in Neurowissenschaften und Molekularbiologie; das Ziel ist, zu verstehen wie biochemische Prozesse neuronale Netzwerke bilden, und diese dann Verhalten. Simulation ist ein wichtiges Instrument zur Untersuchung solch komplexer Prozesse: man kann exakt untersuchen wie globales System-Verhalten aus den mechanistischen Axiomen in einem Modell entsteht. Im ersten Teil der Dissertation präsentieren wir CX3D, ein Programm zur Simulation von Netzwerkbildung aus Neuronenvermehrung in einer physikalisch realistischen 3D-Welt. Kapitel 2 beschreibt die physikalischen Eigenschaften von Zellgeweben in unserem Simulator. Die Neuronen sind repräsentiert als Objekte mit mehreren diskreten Elementen: eine Kugel (Zellkörper) verbunden mit Ketten von Zylindern (Axon und Dendriten). Drei Arten von Wirkungen beeinflussen die Objekte/Elemente: Mechanische Kräfte zwischen Objekten (Kollisonen zwischen Neuronen) und innerhalb Objekten (z.B. Zugkräfte im Axon), und Selbstbewegung von Zellen. Ihre Summe bestimmt die Objektbewegungen. Zur Bestimmung von Nachbarschafts-Beziehungen verwenden wir eine dynamische Delauny-Triangulation (die dual graph Methode). Dies erlaubt eine Raumaufteilung, die auch für die Simulation der Diffusion von Signalmolekülen wichtig ist. Kapiel 3 beschreibt weitere Aspekte von CX3D; die vier Abstraktions-Ebenen: die Triangulation, die Mechanik/Diffusions- Vorgänge, und zwei Ebenen für die Kodierung spezifischer Zelleigenschaften. Wir erklären, wie die biologischen Eigenschaften in Module eingegeben werde, welche mit Objekten verbunden werden. Ein Beispiel führt den Leser durch unsere Simulation des berühmten Modells für Axon-Verzweigung von Van Ooyen u. Mitarbeitern. Noch andere Beispiele für Neuronen-Entwicklung zeigen die mannigfaltige Anwendbarkeit unseres Simulators. Der zweite Teil stellt eine neue Programmierung zur Kontrolle von sich selbst bildenden Netzwerken vor. Wir formalisieren dies mit der Definition einer Serie von Elementar-Funktionen der unreifen Zellen. Deren Kombination führt zu vernetzten Informationen ähnlich wie biochemische Prozesse und erlaubt für arbiträr komplexe Entwicklungen auf eine biologisch plausible Weise. Konditionelle Aktivierung/Desaktivierung von Funktionen wird ebenfalls durch Elementar-Funktionen kontrolliert wie durch einen genetischen Code, der auch die Codierung reguliert. Wir zeigen, wie eine einzige Zelle, mit eingebautem Instruktions-Code, wichtige Stadien der Formation des Kortex reproduzieren kann, mit Bildung eines mehrschichtigen Neuronen-Netzwerkes. Im Schlusskapitel verwenden wir den Formalismus für mehr detaillierte Modelle für Kortikogenese durch mitotisch aktive Zellen: von der Bildung diskreter Populationen von different Zell-Typen, und der Formation von Kortex-Schichten durch Zellmigrationen, bis zum Auswachsen von Axonen und Dendriten, das die für die Seh-Rinde der Katze beschriebenen Verästelungen reproduziert.

Abstract

During the past two decades, the focus of biological investigation has begun to shift from reductive analysis of low level mechanisms toward an understanding of how these mechanisms interact in complex ways to elicit large scale organized processes. This shift is clearly seen in neuroscience and molecular biology where there is a thrust to understand the behavioral expression of neuronal interactions, or the control of biochemical pathways in terms of molecular networks. Simulation is a useful tool for exploring such complex processes because it permits rigorous analysis of observed global behavior in terms of the mechanistic axioms declared in the simulated model. In the first part of this thesis (Chapter 2 and 3), we present CX3D, a software package for simulation of neural growth and network development in a physically realistic 3D environment. Chapter 2 describes the physical properties of tissue in our simulator: Neurons are discretized into spheres (for the soma) and chains of cylinders (for the neurites). Three types of mechanical interactions are applied to these discrete neuronal elements: inter-object forces when two elements are in close contact, intra-object forces if neurites are stretched and biological movements (cell movements). These three forces are summed up, and each object moves accordingly. To maintain a neighborhood relation between the objects in the simulator, we use a dynamic Delaunay triangulation. This triangulation (or more exactly its dual graph) provides us with a decomposition of the extracellular space, which we use for the simulation of diffusing of signaling molecules. Chapter 3 describes the software architecture of CX3D, and its four levels of abstraction: the Delaunay triangulation, the physical level (mechanical and diffusive properties) and two levels that are used by the modeler to code the specificities of the cells. We describe how the biological properties of neurons in our simulator are encapsulated into small modules linked to particular physical objects. A commented example guides the reader through the re-implementation, in our simulator, of a famous model of axonal branching proposed by van Ooyen and collaborators. We also present several other models of neural development, illustrating the versatility of our simulator. The second part of the thesis (Chapter 3 and 4) introduces a language for the control and explicit programming of self-assembling of cortical circuits. In Chapter 3, we formalize the description of neural development by defining a set of primitive actions taken locally by neural precursors during corticogenesis. These primitives can be combined into networks of instructions, similar to biochemical pathways, capable of reproducing arbitrarily complex developmental sequences in a biologically plausible way. Furthermore, the conditional activation and deactivation of these instruction networks can also be controlled by the usage of these primitives, allowing for the design of a ‘genetic code’, with coding elements and regulating elements. We show in simulation how such a code can be incorporated into a single initial progenitor, that then reproduces the major steps of corticogenesis, developing into a multilayer connected neural network. In the final Chapter, we apply the same formalism to more detailed models of corticogenesis from mitotic division of progenitor cells, through formation of distinct populations of different cell types, migration of neuronal precursors to form the cortical laminae and finally extension of axons and dendrites reproducing the experimentally determined branching patterns of neurons in the cat visual cortex.

Zunehmend richtet sich in der Biologie der Focus von der Analyse der Basisprozesse hin zum Verstehen der Integration der Mechanismen in höheren Organisationsstufen. Dieser Wechsel ist klar sichtbar in Neurowissenschaften und Molekularbiologie; das Ziel ist, zu verstehen wie biochemische Prozesse neuronale Netzwerke bilden, und diese dann Verhalten. Simulation ist ein wichtiges Instrument zur Untersuchung solch komplexer Prozesse: man kann exakt untersuchen wie globales System-Verhalten aus den mechanistischen Axiomen in einem Modell entsteht. Im ersten Teil der Dissertation präsentieren wir CX3D, ein Programm zur Simulation von Netzwerkbildung aus Neuronenvermehrung in einer physikalisch realistischen 3D-Welt. Kapitel 2 beschreibt die physikalischen Eigenschaften von Zellgeweben in unserem Simulator. Die Neuronen sind repräsentiert als Objekte mit mehreren diskreten Elementen: eine Kugel (Zellkörper) verbunden mit Ketten von Zylindern (Axon und Dendriten). Drei Arten von Wirkungen beeinflussen die Objekte/Elemente: Mechanische Kräfte zwischen Objekten (Kollisonen zwischen Neuronen) und innerhalb Objekten (z.B. Zugkräfte im Axon), und Selbstbewegung von Zellen. Ihre Summe bestimmt die Objektbewegungen. Zur Bestimmung von Nachbarschafts-Beziehungen verwenden wir eine dynamische Delauny-Triangulation (die dual graph Methode). Dies erlaubt eine Raumaufteilung, die auch für die Simulation der Diffusion von Signalmolekülen wichtig ist. Kapiel 3 beschreibt weitere Aspekte von CX3D; die vier Abstraktions-Ebenen: die Triangulation, die Mechanik/Diffusions- Vorgänge, und zwei Ebenen für die Kodierung spezifischer Zelleigenschaften. Wir erklären, wie die biologischen Eigenschaften in Module eingegeben werde, welche mit Objekten verbunden werden. Ein Beispiel führt den Leser durch unsere Simulation des berühmten Modells für Axon-Verzweigung von Van Ooyen u. Mitarbeitern. Noch andere Beispiele für Neuronen-Entwicklung zeigen die mannigfaltige Anwendbarkeit unseres Simulators. Der zweite Teil stellt eine neue Programmierung zur Kontrolle von sich selbst bildenden Netzwerken vor. Wir formalisieren dies mit der Definition einer Serie von Elementar-Funktionen der unreifen Zellen. Deren Kombination führt zu vernetzten Informationen ähnlich wie biochemische Prozesse und erlaubt für arbiträr komplexe Entwicklungen auf eine biologisch plausible Weise. Konditionelle Aktivierung/Desaktivierung von Funktionen wird ebenfalls durch Elementar-Funktionen kontrolliert wie durch einen genetischen Code, der auch die Codierung reguliert. Wir zeigen, wie eine einzige Zelle, mit eingebautem Instruktions-Code, wichtige Stadien der Formation des Kortex reproduzieren kann, mit Bildung eines mehrschichtigen Neuronen-Netzwerkes. Im Schlusskapitel verwenden wir den Formalismus für mehr detaillierte Modelle für Kortikogenese durch mitotisch aktive Zellen: von der Bildung diskreter Populationen von different Zell-Typen, und der Formation von Kortex-Schichten durch Zellmigrationen, bis zum Auswachsen von Axonen und Dendriten, das die für die Seh-Rinde der Katze beschriebenen Verästelungen reproduziert.

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Item Type:Dissertation (monographical)
Referees:Douglas Rodney James, Martin Kevan A C
Communities & Collections:UZH Dissertations
Dewey Decimal Classification:Unspecified
Language:English
Place of Publication:Zürich
Date:2009
Deposited On:23 May 2019 08:26
Last Modified:15 Apr 2021 15:00
Number of Pages:134
OA Status:Green

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