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Organization of GABA [sub A] receptor subtypes in spinal nociceptive pathways


Paul, Jolly. Organization of GABA [sub A] receptor subtypes in spinal nociceptive pathways. 2012, University of Zurich, Faculty of Science.

Abstract

Im Rückenmark sind GABAAR sowohl postsynaptisch auf intrinsischen Neuronen des Hinterhorns als auch auf den Terminalen primär afferenter Nozizeptoren exprimiert, wo sie durch primärafferente Depolarisation (engl. primary afferent depolrization, PAD) zur präsynaptischen Hemmung beitragen. Die meisten dieser präsynaptischen GABAAR gehören zum 2 Typ. Im ersten Teilprojekt der vorliegenden Dissertation untersuchten wir Mäuse, deren Nozizeptoren entweder keine 2 GABAAR exprimierten (sns-2-/-) oder aufgrund einer Punktmutation insensitiv gegenüber Diazepam waren (sns-2R/-). Basale Schmerzschwellen sowie entzündliche und neuropathische Neuropathie waren in beiden Mausstämmen unverändert. Im Entzündungsschmerzmodell war jedoch der antihyperalgetische Effekt von intrathekal injiziertem Diazepam signifikant vermindert.
Im zweiten Teilprojekt sollte der mögliche Beitrag supraspinaler 2 GABAAR zur Antihyperalgesie untersucht werden. Ein solcher Beitrag könnte etwa in einer Aufhebung angstvermittelter Hyperalgesie oder in einem genuinen antihyperalgetischen Effekt bestehen. Hierzu wurden HoxB8-2-/- Mäuse, denen 2 GABAAR im Rückenmark und in der Peripherie fehlen, systemisch mit HZ166 behandelt. HZ166 ist ein neu entwickelter Agonist an der Benzodiazepin-Bindungsstelle von GABAAR mit reduzierten sedativen Eigenschaften. Die selektive Ablation spinaler und peripherer GABAAR führte zu einem kompletten Verlust der 2-vermittelten Komponente der HZ166-induzierten Antihyperalgesie im Neuropathiemodell. Diese Ergebnisse zeigen, dass supraspinale 2 GABAAR nicht wesentlich zur HZ166- vermittlelten Antihyperalgesie beitragen, und legen damit auch nahe, dass indirekte Effekte, die z.B. durch die anxiolytische Wirkung zustande kommen könnten, keine wesentliche Rolle spielen.
Im dritten Teilprojekt wurde daher die molekulare Zusammensetzung der GABAAR-Subtypen im Hinterhorn des Rückenmarks einer detaillierten Analyse unterzogen. Histologische Färbung von verschiedenen Markerproteinen im selben Schnitt und hochsensitive Detektionsmethoden zeigten, dass die Verteilung der GABAAR im Hinterhorn des Rückenmarks einen sehr hohen Organisationgrad aufweist. Insbesondere 2 und 3 GABAAR zeigten eine strategisch äusserst effektive Verteilung auf Nociceptorterminalen und auf exzitatorischen und inhibitorischen Interneuronen. Die Ergebnisse dieser Untersuchungen belegen, dass 2, 3 und 5 GABAAR auf prä- und postsynaptischen Kompartimenten spezifischer Neuronentypen lokalisiert sind, die eine zentrale Rolle für die GABAerge Kontrolle der Nociception spielen.

Abstract

Im Rückenmark sind GABAAR sowohl postsynaptisch auf intrinsischen Neuronen des Hinterhorns als auch auf den Terminalen primär afferenter Nozizeptoren exprimiert, wo sie durch primärafferente Depolarisation (engl. primary afferent depolrization, PAD) zur präsynaptischen Hemmung beitragen. Die meisten dieser präsynaptischen GABAAR gehören zum 2 Typ. Im ersten Teilprojekt der vorliegenden Dissertation untersuchten wir Mäuse, deren Nozizeptoren entweder keine 2 GABAAR exprimierten (sns-2-/-) oder aufgrund einer Punktmutation insensitiv gegenüber Diazepam waren (sns-2R/-). Basale Schmerzschwellen sowie entzündliche und neuropathische Neuropathie waren in beiden Mausstämmen unverändert. Im Entzündungsschmerzmodell war jedoch der antihyperalgetische Effekt von intrathekal injiziertem Diazepam signifikant vermindert.
Im zweiten Teilprojekt sollte der mögliche Beitrag supraspinaler 2 GABAAR zur Antihyperalgesie untersucht werden. Ein solcher Beitrag könnte etwa in einer Aufhebung angstvermittelter Hyperalgesie oder in einem genuinen antihyperalgetischen Effekt bestehen. Hierzu wurden HoxB8-2-/- Mäuse, denen 2 GABAAR im Rückenmark und in der Peripherie fehlen, systemisch mit HZ166 behandelt. HZ166 ist ein neu entwickelter Agonist an der Benzodiazepin-Bindungsstelle von GABAAR mit reduzierten sedativen Eigenschaften. Die selektive Ablation spinaler und peripherer GABAAR führte zu einem kompletten Verlust der 2-vermittelten Komponente der HZ166-induzierten Antihyperalgesie im Neuropathiemodell. Diese Ergebnisse zeigen, dass supraspinale 2 GABAAR nicht wesentlich zur HZ166- vermittlelten Antihyperalgesie beitragen, und legen damit auch nahe, dass indirekte Effekte, die z.B. durch die anxiolytische Wirkung zustande kommen könnten, keine wesentliche Rolle spielen.
Im dritten Teilprojekt wurde daher die molekulare Zusammensetzung der GABAAR-Subtypen im Hinterhorn des Rückenmarks einer detaillierten Analyse unterzogen. Histologische Färbung von verschiedenen Markerproteinen im selben Schnitt und hochsensitive Detektionsmethoden zeigten, dass die Verteilung der GABAAR im Hinterhorn des Rückenmarks einen sehr hohen Organisationgrad aufweist. Insbesondere 2 und 3 GABAAR zeigten eine strategisch äusserst effektive Verteilung auf Nociceptorterminalen und auf exzitatorischen und inhibitorischen Interneuronen. Die Ergebnisse dieser Untersuchungen belegen, dass 2, 3 und 5 GABAAR auf prä- und postsynaptischen Kompartimenten spezifischer Neuronentypen lokalisiert sind, die eine zentrale Rolle für die GABAerge Kontrolle der Nociception spielen.

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Item Type:Dissertation (monographical)
Referees:Fritschy Jean-Marc, Zeilhofer Hanns Ulrich
Communities & Collections:UZH Dissertations
Dewey Decimal Classification:Unspecified
Language:English
Place of Publication:Zurich
Date:2012
Deposited On:16 Apr 2019 13:21
Last Modified:07 Apr 2020 07:17
Number of Pages:157
OA Status:Green
Related URLs:https://www.recherche-portal.ch/primo-explore/fulldisplay?docid=ebi01_prod007344223&context=L&vid=ZAD&search_scope=default_scope&tab=default_tab&lang=de_DE (Library Catalogue)

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