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Pharmacologic apoptosis modulation in lymphocytes : a novel approach to prevent allograft rejection and induce tolerance


Cippà, Pietro Ernesto. Pharmacologic apoptosis modulation in lymphocytes : a novel approach to prevent allograft rejection and induce tolerance. 2012, University of Zurich, Faculty of Science.

Abstract

Die beste therapeutische Option für Patienten mit Organversagen ist häufig eine Transplantation. Um die immunologische Abstossung eines Organs aus einem genetisch nicht-identischen Spender zu verhindern, müssen transplantierte Patienten lebenslang eine immunsuppressive Therapie einnehmen. Derzeit verfügbare immunsuppressive Medikamente sind sehr wirksam gegen die akute Abstossung aber weniger effizient in der Prävention der chronischen Abstossung, und verursachen zum Teil schwerwiegende Nebenwirkungen. Neue Strategien zur Abstossungsprävention sind die Voraussetzung für eine verbesserte Lebenserwartung und Lebensqualität nach Organtransplantation. Die beste Lösung wäre die Induktion von immunologischer Toleranz, ein Zustand, in welchem das Immunsystem das Transplantat ohne Immunsuppression akzeptiert, aber auf pathogene Keime reagiert; verschiedene ungelöste Probleme verhindern aber eine breite klinische Anwendung von diesem Prinzip. Die Apoptose, eine Form von vorprogrammiertem Zelltod mit einer entscheidenden Funktion für die Gewebe-Homöostase in multizellulären Organismen, reguliert das Immunsystem und spielt eine kritische Rolle in der Erhaltung der Selbst-Toleranz. In dieser Studie untersuche ich die potentielle Rolle einer pharmakologischen Modulation der Apoptose als eine neue Strategie zur Abstossungsprävention und Toleranz-Induktion. Kapitel 1 ist eine Einführung zur Transplantationsimmunologie und zu den klinischen und experimentellen Optionen für die Abstossungsprävention. Kapitel 2 erklärt die Prinzipien der Apoptose, deren Rolle in der Regulation des Immunsystems und die Optionen für eine pharmakologische Modulation der Apoptose. Im Kapitel 3 werden die Resultate der Experimente über die immunsuppressive Wirkung der pro-apoptotischen Substanz ABT-737 in vitro und in einem Haut-Transplantationsmodell in der Maus vorgestellt. Die Wirkung von ABT-737 in vivo war begrenzt, aber verstärkt in Kombination mit dem Calcineurin Hemmer Cyclosporin A. Im Kapitel 4 werden der Synergismus mit Cyclosporin A und die immunomodulatorische Wirkung von ABT-737 weiter untersucht. Diese mechanistischen Studien waren die Basis für die Entwicklung eines neuen Protokolls zur Toleranzinduktion, wie beschrieben im Kapitel 5. Die Wirkung von ABT-737 auf Gedächtnis-Lymphozyten, ein wichtiges Hindernis für Toleranz in der Klinik wird im Kapitel 6 untersucht. Kapitel 7 fasst die immunmodulatorische Wirkung von ABT-737 und anderen pro-apoptotischen Substanzen zusammen. Im Kapitel 8 diskutiere ich die mögliche Applikation von diesem neuen Prinzip im Bereich der Transplantation.
Transplantation is often the best therapeutic option for patients with end-stage organ failure. However, organ transplantation from a genetically not identical individual inevitably leads to immunological graft rejection, which must be prevented by lifelong immunosuppressive therapy. Currently available immunosuppressive drugs effectively prevent acute allograft rejection, but are less effective in the long-term and induce major side effects. Therefore, new strategies are required to improve survival and quality of life after transplantation. Induction of donor-specific tolerance, a state in which the immune system accepts the transplanted organ without immunosuppression and normally reacts to pathogens, would represent the ideal solution to this problem. However, several obstacles preclude the establishment of tolerance induction protocols clinical practice. Apoptosis, a form of programmed cell death with a fundamental role in the maintenance of tissue homeostasis in multicellular organisms, is critically involved in the regulation of the immune system and in the maintenance of self- tolerance. In this project, I investigated the potential role of a pharmacological modulation of the apoptosis pathway as a new strategy to prevent rejection and to induce tolerance after solid organ transplantation. Chapter 1 provides an introduction to transplantation immunology and to clinical and experimental approaches to prevent allograft rejection. Chapter 2 deals with apoptosis, its role as a regulator of the immune system and the available options to pharmacologically modulate it. Chapter 3 describes the immunosuppressive effect of the pro-apoptotic drug ABT-737 in vitro and in a skin transplantation model. The immunosuppressive effect of ABT-737 as a single agent was limited, but markedly increased in combination with the calcineurin inhibitor cyclosporine A. Chapter 4 analyzes more in details the synergistic effect of these two drugs and characterizes the immunomodulatory properties of ABT-737. The information obtained from these mechanistic studies was the basis for the development of a new therapeutic approach to induce immunological tolerance targeting the apoptosis pathway, as described in chapter 5. Finally, the effect of ABT-737 on memory lymphocytes, a major barrier to tolerance induction in humans, is described in chapter 6. In chapter 7 I give an overview about the immuno-modulatory properties of ABT-737 and other pro-apoptotic drugs. Chapter 8 discusses the potential role of these agents in transplantation.

Abstract

Die beste therapeutische Option für Patienten mit Organversagen ist häufig eine Transplantation. Um die immunologische Abstossung eines Organs aus einem genetisch nicht-identischen Spender zu verhindern, müssen transplantierte Patienten lebenslang eine immunsuppressive Therapie einnehmen. Derzeit verfügbare immunsuppressive Medikamente sind sehr wirksam gegen die akute Abstossung aber weniger effizient in der Prävention der chronischen Abstossung, und verursachen zum Teil schwerwiegende Nebenwirkungen. Neue Strategien zur Abstossungsprävention sind die Voraussetzung für eine verbesserte Lebenserwartung und Lebensqualität nach Organtransplantation. Die beste Lösung wäre die Induktion von immunologischer Toleranz, ein Zustand, in welchem das Immunsystem das Transplantat ohne Immunsuppression akzeptiert, aber auf pathogene Keime reagiert; verschiedene ungelöste Probleme verhindern aber eine breite klinische Anwendung von diesem Prinzip. Die Apoptose, eine Form von vorprogrammiertem Zelltod mit einer entscheidenden Funktion für die Gewebe-Homöostase in multizellulären Organismen, reguliert das Immunsystem und spielt eine kritische Rolle in der Erhaltung der Selbst-Toleranz. In dieser Studie untersuche ich die potentielle Rolle einer pharmakologischen Modulation der Apoptose als eine neue Strategie zur Abstossungsprävention und Toleranz-Induktion. Kapitel 1 ist eine Einführung zur Transplantationsimmunologie und zu den klinischen und experimentellen Optionen für die Abstossungsprävention. Kapitel 2 erklärt die Prinzipien der Apoptose, deren Rolle in der Regulation des Immunsystems und die Optionen für eine pharmakologische Modulation der Apoptose. Im Kapitel 3 werden die Resultate der Experimente über die immunsuppressive Wirkung der pro-apoptotischen Substanz ABT-737 in vitro und in einem Haut-Transplantationsmodell in der Maus vorgestellt. Die Wirkung von ABT-737 in vivo war begrenzt, aber verstärkt in Kombination mit dem Calcineurin Hemmer Cyclosporin A. Im Kapitel 4 werden der Synergismus mit Cyclosporin A und die immunomodulatorische Wirkung von ABT-737 weiter untersucht. Diese mechanistischen Studien waren die Basis für die Entwicklung eines neuen Protokolls zur Toleranzinduktion, wie beschrieben im Kapitel 5. Die Wirkung von ABT-737 auf Gedächtnis-Lymphozyten, ein wichtiges Hindernis für Toleranz in der Klinik wird im Kapitel 6 untersucht. Kapitel 7 fasst die immunmodulatorische Wirkung von ABT-737 und anderen pro-apoptotischen Substanzen zusammen. Im Kapitel 8 diskutiere ich die mögliche Applikation von diesem neuen Prinzip im Bereich der Transplantation.
Transplantation is often the best therapeutic option for patients with end-stage organ failure. However, organ transplantation from a genetically not identical individual inevitably leads to immunological graft rejection, which must be prevented by lifelong immunosuppressive therapy. Currently available immunosuppressive drugs effectively prevent acute allograft rejection, but are less effective in the long-term and induce major side effects. Therefore, new strategies are required to improve survival and quality of life after transplantation. Induction of donor-specific tolerance, a state in which the immune system accepts the transplanted organ without immunosuppression and normally reacts to pathogens, would represent the ideal solution to this problem. However, several obstacles preclude the establishment of tolerance induction protocols clinical practice. Apoptosis, a form of programmed cell death with a fundamental role in the maintenance of tissue homeostasis in multicellular organisms, is critically involved in the regulation of the immune system and in the maintenance of self- tolerance. In this project, I investigated the potential role of a pharmacological modulation of the apoptosis pathway as a new strategy to prevent rejection and to induce tolerance after solid organ transplantation. Chapter 1 provides an introduction to transplantation immunology and to clinical and experimental approaches to prevent allograft rejection. Chapter 2 deals with apoptosis, its role as a regulator of the immune system and the available options to pharmacologically modulate it. Chapter 3 describes the immunosuppressive effect of the pro-apoptotic drug ABT-737 in vitro and in a skin transplantation model. The immunosuppressive effect of ABT-737 as a single agent was limited, but markedly increased in combination with the calcineurin inhibitor cyclosporine A. Chapter 4 analyzes more in details the synergistic effect of these two drugs and characterizes the immunomodulatory properties of ABT-737. The information obtained from these mechanistic studies was the basis for the development of a new therapeutic approach to induce immunological tolerance targeting the apoptosis pathway, as described in chapter 5. Finally, the effect of ABT-737 on memory lymphocytes, a major barrier to tolerance induction in humans, is described in chapter 6. In chapter 7 I give an overview about the immuno-modulatory properties of ABT-737 and other pro-apoptotic drugs. Chapter 8 discusses the potential role of these agents in transplantation.

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Item Type:Dissertation (monographical)
Referees:Fehr Thomas, Hengartner Michael O
Communities & Collections:UZH Dissertations
Dewey Decimal Classification:Unspecified
Language:English
Place of Publication:Zürich
Date:2012
Deposited On:16 Apr 2019 15:05
Last Modified:25 Oct 2019 07:53
Number of Pages:101
Additional Information:Enthält Sonderdrucke
OA Status:Green
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