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Epstein-Barr virus: environmental trigger and therapeutic target in autoimmune diseases


Kakalacheva, Kristina Krasimirova. Epstein-Barr virus: environmental trigger and therapeutic target in autoimmune diseases. 2014, University of Zurich, Faculty of Science.

Abstract

Das Epstein-Barr-Virus (EBV) ist ein ubiquitäres Virus, mit welchem über 95% aller Menschen infiziert sind. Die meisten Träger des Pathogens bleiben während ihrer frühen Kindheit asymptomatisch. Eine Minderheit derer, die zu einem späteren Zeitpunkt infiziert werden, durchlaufen als symptomatische Primärinfektion die infektiöse Mononukleose (IM). Nach einer lytischen Replikation während der Primärinfektion bleibt EBV latent und lebenslang in B-Zellen des betroffenen Organismus. Die Mehrheit der EBV-Träger ist durch das Virus nicht beeinträchtigt. Allerdings ist für einen Teil der EBV-Infektionen und im besonderen der IM eine Assoziation mit einer Vielzahl von Krankheiten beschrieben. Zu diesen Erkrankungen zählen das Burkitt- und Hodgkin-Lymphom, proliferative Krankheiten nach Transplantationen und das Nasopharynxkarzinom. Zusätzlich liegen zahlreiche Hinweise für einen Zusammenhang von EBV mit verschiedenen Autoimmunkrankheiten wie beispielsweise der Multiplen Sklerose (MS) und Myasthenia Gravis (MG) vor. Der genaue Mechanismus von EBV in diesen autoimmun mediierten Erkrankungen ist noch nicht vollständig geklärt. Um die Rolle des Virus im Pathomechanismus dieser Erkrankungen zu verstehen, führten wir drei Studien durch, die den Zusammenhang zwischen EBV Infektion und Autoimmunität untersuchen sollten. Hierbei konzentrierten wir uns auf die drei Erkrankungen IM, MS und MG. Grundlage der ersten Studie war die Hypothese, dass während einer fulminanten IM- Infektion anhaltende autoreaktive humorale und zelluläre Reaktionen generiert werden, die zu toimmunpathologien im späteren Leben führen. Wir fanden eine erhöhte humorale Immunantwort, die mit der EBV-Viruslast positiv korrelierte. Dies legt nahe, dass die mit EBV in Verbindung stehende humorale Antwort zur Immunpathologie im späteren Leben beiträgt. Als nächstes untersuchten wir, ob eine Behandlung mit IFN-β bei MS-Patienten die EBV-spezifische Immunantwort beeinflusst. Wir fanden in MS-Patienten eine reduzierte zelluläre Antwort auf EBNA1, jedoch keine Veränderung der Immunantwort auf andere EBV Antigene. Dies ist ein Indiz dafür, dass EBNA1-spezifische T-Zellen in der Pathogenese der MS eine Rolle spielen. Unsere dritte Studie hatte zum Ziel, die Kontroverse um den Zusammenhang von EBV und MG zu klären. Trotz Berichten über aktive EBV-Infektionen im Thymus von MG Patienten konnten wir nur geringe Anzeichen von EBV-Infektionen auf DNA- und Proteinlevel finden. Folglich konnten wir nicht bestätigen, dass eine aktive EBV-Infektion in der Pathogenese der MG eine Rolle spielt. Trotz zahlreicher Krankheiten, die mit EBV assoziiert sind, gibt es derzeit keine Behandlung, welche auf latente EBV-Infektionen abzielt. In der letzten in dieser Arbeit beschriebenen Studie lag der Fokus auf EBNA1, welches während der latenten Virusphase exprimiert wird. Mit einem Hochdurchsatz-Screening identifizierten wir die Substanz Tiloron als einen Inhibitor von EBNA1-Funktionen, der die Erhaltung und Replikation des Virus während EBV-Infektionen reduziert. Die Substanz zeigte zytotoxische und antiproliferative Effekte auf EBV-positive, jedoch nur in geringem Maß auf EBV-negative Lymphom- Zelllinien. Des Weiteren führte Tiloron zu reduzierter EBV-assoziierter Tumorlast in immungeschwächten Mäusen und wenig reduzierter EBV-Viruslast in EBV-infizierten Mäusen mit einem humanen Immunsystem. Tiloron hat vielversprechendes Potential, nicht nur im Hinblick auf eine Behandlung von EBV-Infektionen, sondern auch im Hinblick auf EBV-assoziierte Erkrankungen. Zusammenfassend bekräftigen unsere Beobachtungen, dass es bei IM-Patienten und bei IFN- β behandelten MS-Patienten eine Assoziation von EBV und Autoimmunität gibt. Unsere Daten betreffend autoreaktiven poly-spezifischen humoralen Immunantworten während der IM deuten darauf hin, dass EBV bereits vor dem Krankheitsausbruch eine Rolle spielt. Das Hochdurchsatz-Screening hat eine Substanz identifiziert, die das Potential hat, bei latenten EBV-Infektionen und EBV-assoziierten Krankheiten eingesetzt zu werden. Mitte der 80er-Jahre nannte de-Thé EBV den „Stein von Rosette für Verständnis von der Rolle von Viren in menschlicher Karziogenese“ [2]. Mit den in dieser Doktorarbeit gewonnen Erkenntnissen glauben wir einen Schritt näher an die Entschlüsselung vom Stein von Rosette gekommen zu sein im Bereich von virus-assoziierten Autoimmunerkrankungen und deren Behandlungen.

Abstract

Das Epstein-Barr-Virus (EBV) ist ein ubiquitäres Virus, mit welchem über 95% aller Menschen infiziert sind. Die meisten Träger des Pathogens bleiben während ihrer frühen Kindheit asymptomatisch. Eine Minderheit derer, die zu einem späteren Zeitpunkt infiziert werden, durchlaufen als symptomatische Primärinfektion die infektiöse Mononukleose (IM). Nach einer lytischen Replikation während der Primärinfektion bleibt EBV latent und lebenslang in B-Zellen des betroffenen Organismus. Die Mehrheit der EBV-Träger ist durch das Virus nicht beeinträchtigt. Allerdings ist für einen Teil der EBV-Infektionen und im besonderen der IM eine Assoziation mit einer Vielzahl von Krankheiten beschrieben. Zu diesen Erkrankungen zählen das Burkitt- und Hodgkin-Lymphom, proliferative Krankheiten nach Transplantationen und das Nasopharynxkarzinom. Zusätzlich liegen zahlreiche Hinweise für einen Zusammenhang von EBV mit verschiedenen Autoimmunkrankheiten wie beispielsweise der Multiplen Sklerose (MS) und Myasthenia Gravis (MG) vor. Der genaue Mechanismus von EBV in diesen autoimmun mediierten Erkrankungen ist noch nicht vollständig geklärt. Um die Rolle des Virus im Pathomechanismus dieser Erkrankungen zu verstehen, führten wir drei Studien durch, die den Zusammenhang zwischen EBV Infektion und Autoimmunität untersuchen sollten. Hierbei konzentrierten wir uns auf die drei Erkrankungen IM, MS und MG. Grundlage der ersten Studie war die Hypothese, dass während einer fulminanten IM- Infektion anhaltende autoreaktive humorale und zelluläre Reaktionen generiert werden, die zu toimmunpathologien im späteren Leben führen. Wir fanden eine erhöhte humorale Immunantwort, die mit der EBV-Viruslast positiv korrelierte. Dies legt nahe, dass die mit EBV in Verbindung stehende humorale Antwort zur Immunpathologie im späteren Leben beiträgt. Als nächstes untersuchten wir, ob eine Behandlung mit IFN-β bei MS-Patienten die EBV-spezifische Immunantwort beeinflusst. Wir fanden in MS-Patienten eine reduzierte zelluläre Antwort auf EBNA1, jedoch keine Veränderung der Immunantwort auf andere EBV Antigene. Dies ist ein Indiz dafür, dass EBNA1-spezifische T-Zellen in der Pathogenese der MS eine Rolle spielen. Unsere dritte Studie hatte zum Ziel, die Kontroverse um den Zusammenhang von EBV und MG zu klären. Trotz Berichten über aktive EBV-Infektionen im Thymus von MG Patienten konnten wir nur geringe Anzeichen von EBV-Infektionen auf DNA- und Proteinlevel finden. Folglich konnten wir nicht bestätigen, dass eine aktive EBV-Infektion in der Pathogenese der MG eine Rolle spielt. Trotz zahlreicher Krankheiten, die mit EBV assoziiert sind, gibt es derzeit keine Behandlung, welche auf latente EBV-Infektionen abzielt. In der letzten in dieser Arbeit beschriebenen Studie lag der Fokus auf EBNA1, welches während der latenten Virusphase exprimiert wird. Mit einem Hochdurchsatz-Screening identifizierten wir die Substanz Tiloron als einen Inhibitor von EBNA1-Funktionen, der die Erhaltung und Replikation des Virus während EBV-Infektionen reduziert. Die Substanz zeigte zytotoxische und antiproliferative Effekte auf EBV-positive, jedoch nur in geringem Maß auf EBV-negative Lymphom- Zelllinien. Des Weiteren führte Tiloron zu reduzierter EBV-assoziierter Tumorlast in immungeschwächten Mäusen und wenig reduzierter EBV-Viruslast in EBV-infizierten Mäusen mit einem humanen Immunsystem. Tiloron hat vielversprechendes Potential, nicht nur im Hinblick auf eine Behandlung von EBV-Infektionen, sondern auch im Hinblick auf EBV-assoziierte Erkrankungen. Zusammenfassend bekräftigen unsere Beobachtungen, dass es bei IM-Patienten und bei IFN- β behandelten MS-Patienten eine Assoziation von EBV und Autoimmunität gibt. Unsere Daten betreffend autoreaktiven poly-spezifischen humoralen Immunantworten während der IM deuten darauf hin, dass EBV bereits vor dem Krankheitsausbruch eine Rolle spielt. Das Hochdurchsatz-Screening hat eine Substanz identifiziert, die das Potential hat, bei latenten EBV-Infektionen und EBV-assoziierten Krankheiten eingesetzt zu werden. Mitte der 80er-Jahre nannte de-Thé EBV den „Stein von Rosette für Verständnis von der Rolle von Viren in menschlicher Karziogenese“ [2]. Mit den in dieser Doktorarbeit gewonnen Erkenntnissen glauben wir einen Schritt näher an die Entschlüsselung vom Stein von Rosette gekommen zu sein im Bereich von virus-assoziierten Autoimmunerkrankungen und deren Behandlungen.

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Additional indexing

Item Type:Dissertation (monographical)
Referees:Münz Christian
Communities & Collections:UZH Dissertations
Dewey Decimal Classification:Unspecified
Language:English
Place of Publication:Zürich
Date:2014
Deposited On:27 Mar 2019 13:46
Last Modified:15 Apr 2021 15:01
Number of Pages:139
OA Status:Green

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