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The role of the inflammasome in skin inflammatory diseases and its regulation in general processes of inflammation


Gehrke, Samuel. The role of the inflammasome in skin inflammatory diseases and its regulation in general processes of inflammation. 2013, University of Zurich, Faculty of Science.

Abstract

Interleukin-1β (IL-1β) ist ein entzündungsförderndes Zytokin, welches eine Schlüsselrolle in akuten und chronischen Entzündungen spielt. Insbesondere seine Rolle in der Pathogenese der Autoinflammation machen IL-1β zu einem idealen Ziel um die schwere verschiedenartigster Erkrankungen schnell zu reduzieren. IL-1β wird in seiner biologisch inaktiven Pro-Form produziert und um aktiviert und sekretiert zu werden muss es durch einen Multiproteinkomplex, das sogenannte Inflammasom, geschnitten werden. Daher spielt die Aktivität des Inflammasoms eine wichtige Rolle in vielen pathologischen und physiologischen Prozessen.
Der Hauptteil meiner Doktorarbeit befasst sich mit der Identifikation der Mechanismen, welche das Inflammasom regulieren könnten. Unter den verschiedenen zur Zeit bekannten Inflammasomen ist das am meisten studierte das NLRP3 Inflammasom. Es konnte gezeigt werden, dass viele verschiedene Stimulantien mit unterschiedlichen Eigenschaften (Umweltstress, pathogene Partikel, pathogen-assoziierte Strukturen, gefahr- induzierende Metabolite, gefahr-induzierende Strukturen) das NLRP3 Inflammasom aktivieren können. Daher muss der Zelle ein gemeinsamer Pfad zugrunde liegen, welcher die unterschiedlichen Stimuli in einen einzelnen Pfad bündelt, welcher wiederum zur Aktivierung des Inflammasoms führt. In der vorliegenden Arbeit konnten wir zeigen, das Mitogen-Associated Protein Kinasen (MAPKn) aktiviert werden nachdem Immun- und Nicht-Immunzellen verschiedensten Stimulatoren des Inflammasoms ausgesetzt wurden und das diese Stimulatoren beteiligt sind an der Schädigung der Mitochondrien und dem Auslaufen mitochondrialer DNA in das Zytosol, was im Anschluss zur Aktivierung des NLRP3 Inflammasoms führt. Dieser Prozess ist auf die zwei BCL-2 Familienmitglieder, BAD und BCL-XL angewiesen und wird durch MAPK und Phosphatase-1 abgestimmt.
Acne vulgaris ist eine der am Häufigsten auftretenden Hauterkrankung welche Rund 80% der Bevölkerung irgendwann in ihrem Leben betrifft. Es ist eine multifaktorielle Erkrankung, welche das Potential in sich birgt sich in einer schweren Form zu manifestieren. In dieser Doktorarbeit zeigen wir, dass Propionibacterium acnes, ein Bakterium welches sich in entzündeten Aknelesionen (Pusteln) findet, fähig ist, nach Internalisierung, das NLRP3 Inflammasom zu aktivieren, was zur Freisetzung von cathepsin B-abhängigen reaktiven Sauerstoffradikalen führt. Wir konnten weiter zeigen, dass das NLRP3 Inflammasom in myeloiden Zellen eine wichtige Rolle in einem in vivo Modell spielt und dass das gezielte Ansteuern des IL-1β ein effektiver Ansatz ist neutrophile Entzündungsreaktionen zu hemmen.
Kontakt-Überempfindlichkeit ist ebenfalls eine häufige Hauterkrankung in welcher IL-1β eine wichtige Rolle spielt. Kontaktallergene sind chemische kleine organische Moleküle welche an körpereigene Proteine binden und so ein Neo-Antigen generieren, in einem Prozess welcher als Haptenbildung bezeichnet wird. Haptene, wie Dinitrofluorobenzen (DNFB) und Dinitrothiocyanobenzen (DNTB) präsentieren kreuzreaktive Antigene, welche sensibilisierende oder tolerierende T-Zellantworten hervorrufen. In dieser Doktorarbeit konnten wir im Mausmodell zeigen, dass das NLRP3 Inflammasom zur Sensibilisierung gegen DNTB und zur Tolerierung von DNFB führen kann, was den ersten Beweis anführt, dass das Inflammasom eine Antigen-spezifische erworbene Immunantwort definieren kann und neue Strategien zur Beeinflussung von T-Zellantworten im Lebenden andeutet.
Zusammenfassend geben die Ergebnisse dieser Doktorarbeit einen Einblick in die Regelung der Aktivierung des Inflammasoms und die daraus resultierende IL-1β Ausschüttung durch MAPKn und enträtseln die entscheidende Rolle des NLRP3 Inflammasoms in der Pathogenese der Acne vulgaris und der Entstehung der Kontakt-Überempfindlichkeit.
Interleukin-1β (IL-1β) is a key pro-inflammatory cytokine associated to acute and chronic inflammation. It plays a crucial role in the pathogenesis of auto-inflammatory diseases and targeting IL-1β is an efficient way to obtain a sustained and rapid reduction in the severity of several disorders. IL-1β is synthetized in a pro-form, which is biologically inactive, and in order to become active and secreted needs to be cleaved by cytosolic multiprotein complexes called inflammasomes. Therefore, regulation of inflammasome activity is crucial in many pathological and physiological conditions.
In the main part of this thesis, we looked for the possible mechanisms that could be responsible for the regulation of the inflammasome. Among the different inflammasomes known to date, the most studied one is NLRP3 inflammasome. Many different stimuli of different natures (environmental stresses, pathogen particles, pathogen-associated molecular patterns, metabolites considered as danger signals, danger-associated molecular patterns) have been shown to activate the NLRP3 inflammasome. Therefore its hypothesized that there may be a common pathway used by the cell to centralize such diverse stimuli to a unique pathway leading to inflammasome activation. In the present work, we could demonstrate that Mitogen- Associated Protein Kinases (MAPKs) become active upon stimulation of immune and non-immune cells with several inflammasome activators and that they are involved in mitochondria damage and leakage of mitochondrial DNA to the cytosol, subsequently activating the NLRP3 inflammasome. This process is dependent on two BCL-2 family members, namely BAD and BCL- XL and modulated by MAPK phosphatase-1.
Acne vulgaris is the most common skin disease, affecting around 80% of the population at some time in their lives. It is a multifactorial inflammatory disease, which can potentially manifest in very severe forms. In this thesis, wehow that Propionibacterium acnes (P.acnes), a bacterium found in inflammatory acne lesions (pustules), is able to activate the NLRP3 inflammasome upon its internalization, leading to reactive oxygen species generation and depending on cathepsin B. We could also show that NRLP3 inflammasome in myeloid cells plays a key role in an in vivo model, and that targeting IL-1β is an effective approach to prevent neutrophilic inflammation induced by P.acnes.
Contact hypersensitivity is also a common skin disorder in which IL-1β was shown to play a role. Contact allergens are chemically reactive small organic molecules binding to self-proteins to generate immunogenic neo- antigens, through a process termed haptenization. Haptens such as dinitrofluorobenzene (DNFB) and dinitrothiocyanobenzene (DNTB) provide cross-reactive antigens driving opposite, sensitizing versus tolerizing, T cell responses. In this thesis we show that, in mice, the NLRP3 inflammasome can turn DNTB into a sensitizer and DNFB into a tolerizer, providing the first evidence that the inflammasome can define the type of adaptive immune response elicited by an antigen, and hint at new strategies to modulate T cell responses in vivo.
Taken together, the results of this thesis provide insight to the regulation of inflammasome activation and subsequent IL-1β secretion by MAPK, they also unravel the crucial role of the NLRP3 inflammasome in the pathogenesis of Acne and in the process of sensitization of molecules in Contact Hypersensitivity.

Abstract

Interleukin-1β (IL-1β) ist ein entzündungsförderndes Zytokin, welches eine Schlüsselrolle in akuten und chronischen Entzündungen spielt. Insbesondere seine Rolle in der Pathogenese der Autoinflammation machen IL-1β zu einem idealen Ziel um die schwere verschiedenartigster Erkrankungen schnell zu reduzieren. IL-1β wird in seiner biologisch inaktiven Pro-Form produziert und um aktiviert und sekretiert zu werden muss es durch einen Multiproteinkomplex, das sogenannte Inflammasom, geschnitten werden. Daher spielt die Aktivität des Inflammasoms eine wichtige Rolle in vielen pathologischen und physiologischen Prozessen.
Der Hauptteil meiner Doktorarbeit befasst sich mit der Identifikation der Mechanismen, welche das Inflammasom regulieren könnten. Unter den verschiedenen zur Zeit bekannten Inflammasomen ist das am meisten studierte das NLRP3 Inflammasom. Es konnte gezeigt werden, dass viele verschiedene Stimulantien mit unterschiedlichen Eigenschaften (Umweltstress, pathogene Partikel, pathogen-assoziierte Strukturen, gefahr- induzierende Metabolite, gefahr-induzierende Strukturen) das NLRP3 Inflammasom aktivieren können. Daher muss der Zelle ein gemeinsamer Pfad zugrunde liegen, welcher die unterschiedlichen Stimuli in einen einzelnen Pfad bündelt, welcher wiederum zur Aktivierung des Inflammasoms führt. In der vorliegenden Arbeit konnten wir zeigen, das Mitogen-Associated Protein Kinasen (MAPKn) aktiviert werden nachdem Immun- und Nicht-Immunzellen verschiedensten Stimulatoren des Inflammasoms ausgesetzt wurden und das diese Stimulatoren beteiligt sind an der Schädigung der Mitochondrien und dem Auslaufen mitochondrialer DNA in das Zytosol, was im Anschluss zur Aktivierung des NLRP3 Inflammasoms führt. Dieser Prozess ist auf die zwei BCL-2 Familienmitglieder, BAD und BCL-XL angewiesen und wird durch MAPK und Phosphatase-1 abgestimmt.
Acne vulgaris ist eine der am Häufigsten auftretenden Hauterkrankung welche Rund 80% der Bevölkerung irgendwann in ihrem Leben betrifft. Es ist eine multifaktorielle Erkrankung, welche das Potential in sich birgt sich in einer schweren Form zu manifestieren. In dieser Doktorarbeit zeigen wir, dass Propionibacterium acnes, ein Bakterium welches sich in entzündeten Aknelesionen (Pusteln) findet, fähig ist, nach Internalisierung, das NLRP3 Inflammasom zu aktivieren, was zur Freisetzung von cathepsin B-abhängigen reaktiven Sauerstoffradikalen führt. Wir konnten weiter zeigen, dass das NLRP3 Inflammasom in myeloiden Zellen eine wichtige Rolle in einem in vivo Modell spielt und dass das gezielte Ansteuern des IL-1β ein effektiver Ansatz ist neutrophile Entzündungsreaktionen zu hemmen.
Kontakt-Überempfindlichkeit ist ebenfalls eine häufige Hauterkrankung in welcher IL-1β eine wichtige Rolle spielt. Kontaktallergene sind chemische kleine organische Moleküle welche an körpereigene Proteine binden und so ein Neo-Antigen generieren, in einem Prozess welcher als Haptenbildung bezeichnet wird. Haptene, wie Dinitrofluorobenzen (DNFB) und Dinitrothiocyanobenzen (DNTB) präsentieren kreuzreaktive Antigene, welche sensibilisierende oder tolerierende T-Zellantworten hervorrufen. In dieser Doktorarbeit konnten wir im Mausmodell zeigen, dass das NLRP3 Inflammasom zur Sensibilisierung gegen DNTB und zur Tolerierung von DNFB führen kann, was den ersten Beweis anführt, dass das Inflammasom eine Antigen-spezifische erworbene Immunantwort definieren kann und neue Strategien zur Beeinflussung von T-Zellantworten im Lebenden andeutet.
Zusammenfassend geben die Ergebnisse dieser Doktorarbeit einen Einblick in die Regelung der Aktivierung des Inflammasoms und die daraus resultierende IL-1β Ausschüttung durch MAPKn und enträtseln die entscheidende Rolle des NLRP3 Inflammasoms in der Pathogenese der Acne vulgaris und der Entstehung der Kontakt-Überempfindlichkeit.
Interleukin-1β (IL-1β) is a key pro-inflammatory cytokine associated to acute and chronic inflammation. It plays a crucial role in the pathogenesis of auto-inflammatory diseases and targeting IL-1β is an efficient way to obtain a sustained and rapid reduction in the severity of several disorders. IL-1β is synthetized in a pro-form, which is biologically inactive, and in order to become active and secreted needs to be cleaved by cytosolic multiprotein complexes called inflammasomes. Therefore, regulation of inflammasome activity is crucial in many pathological and physiological conditions.
In the main part of this thesis, we looked for the possible mechanisms that could be responsible for the regulation of the inflammasome. Among the different inflammasomes known to date, the most studied one is NLRP3 inflammasome. Many different stimuli of different natures (environmental stresses, pathogen particles, pathogen-associated molecular patterns, metabolites considered as danger signals, danger-associated molecular patterns) have been shown to activate the NLRP3 inflammasome. Therefore its hypothesized that there may be a common pathway used by the cell to centralize such diverse stimuli to a unique pathway leading to inflammasome activation. In the present work, we could demonstrate that Mitogen- Associated Protein Kinases (MAPKs) become active upon stimulation of immune and non-immune cells with several inflammasome activators and that they are involved in mitochondria damage and leakage of mitochondrial DNA to the cytosol, subsequently activating the NLRP3 inflammasome. This process is dependent on two BCL-2 family members, namely BAD and BCL- XL and modulated by MAPK phosphatase-1.
Acne vulgaris is the most common skin disease, affecting around 80% of the population at some time in their lives. It is a multifactorial inflammatory disease, which can potentially manifest in very severe forms. In this thesis, wehow that Propionibacterium acnes (P.acnes), a bacterium found in inflammatory acne lesions (pustules), is able to activate the NLRP3 inflammasome upon its internalization, leading to reactive oxygen species generation and depending on cathepsin B. We could also show that NRLP3 inflammasome in myeloid cells plays a key role in an in vivo model, and that targeting IL-1β is an effective approach to prevent neutrophilic inflammation induced by P.acnes.
Contact hypersensitivity is also a common skin disorder in which IL-1β was shown to play a role. Contact allergens are chemically reactive small organic molecules binding to self-proteins to generate immunogenic neo- antigens, through a process termed haptenization. Haptens such as dinitrofluorobenzene (DNFB) and dinitrothiocyanobenzene (DNTB) provide cross-reactive antigens driving opposite, sensitizing versus tolerizing, T cell responses. In this thesis we show that, in mice, the NLRP3 inflammasome can turn DNTB into a sensitizer and DNFB into a tolerizer, providing the first evidence that the inflammasome can define the type of adaptive immune response elicited by an antigen, and hint at new strategies to modulate T cell responses in vivo.
Taken together, the results of this thesis provide insight to the regulation of inflammasome activation and subsequent IL-1β secretion by MAPK, they also unravel the crucial role of the NLRP3 inflammasome in the pathogenesis of Acne and in the process of sensitization of molecules in Contact Hypersensitivity.

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Item Type:Dissertation (monographical)
Referees:Dummer Reinhard, French Lars
Communities & Collections:UZH Dissertations
Dewey Decimal Classification:Unspecified
Language:English
Place of Publication:Zürich
Date:2013
Deposited On:11 Apr 2019 12:55
Last Modified:07 Apr 2020 07:17
Number of Pages:131
OA Status:Green
Related URLs:https://www.recherche-portal.ch/primo-explore/fulldisplay?docid=ebi01_prod010268228&context=L&vid=ZAD&search_scope=default_scope&tab=default_tab&lang=de_DE (Library Catalogue)

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