Abstract
Die neoplastische Entartung erfolgt durch ein Zusammenspiel von genetischen und epigenetischen Veränderungen (wie CpG Hypermethylierungen von Promotern und Histon-Modifizierungen). Zusammengenommen führen diese Veränderungen zu genomischer Instabilität, zur Ausschaltung von Tumorsuppressorgenen und zur Aktivierung von Proto-Onkogenen. Hier zeigen wir, dass TIP5 (ein Protein mit Bromodomäne, das normalerweise zur epigenetischen Inaktivierung von rRNA Genen benötigt wird) in metastatischem Prostatakrebs (PKr) überexprimiert wird und Gene reguliert, die in metastatischen Prostatatumoren häufig supprimiert sind. Expressionslevel von TIP5 sind frühe prognostische Marker zur Unterscheidung von aggressivem und weniger aggressivem PKr. Anomale Geninaktivierung im PKr durch TIP5 entsteht unter Zutun von EZH2 (Bestandteil des Polycomb Repressive Complex 2). Diese H3K27-Methyltransferase wurde bereits als überexprimiert in PKr beschrieben, was mit schlechten Prognosen einher ging. Wir definieren ein Set von Genen, die von TIP5 und EZH2 supprimiert werden und in metatastischem PKr inaktiv sind (RTEM). Die Inaktivierung dieser Gene ist nicht auf PKr beschränkt, sondern kann auch in den Osteosarkomzellen U2OS nachgewiesen werden. Dies deutet darauf hin, dass epigenetische Veränderungen der RTEM Gene typisch für einen neoplastischen Phänotyp sind. Wir zeigen zudem, dass TIP5 durch ähnliche Mechanismen zu den RTEM Promotern gelangen könnte wie in gesunden Zellen zu den rRNA Genen.
Neoplastic transformation is driven by an alliance of genetic alterations and epigenetic abnormalities such as CpG hypermethylation of promoters and histone modifications. Collectively, these alterations promote genomic instability and lead to silencing of tumor-suppressor genes and activation of protooncogenes. Here we show that TIP5, a bromo domain-containing protein normally required for epigenetic silencing of ribosomal RNA genes, is overexpressed in metastatic prostate cancer (PCa) tissue and regulates genes frequently repressed in prostate metastatic tumors. Expression levels of TIP5 serve as an early prognostic marker to distinguish indolent from aggressive PCa. Aberrant gene silencing in PCa cells mediated by TIP5 acts in cooperation with EZH2, a component of Polycomb repressive complex 2 and H3K27 methyltransferase, previously reported to be overexpressed in metastatic PCa and linked to poor prognosis. This study defines a set of genes repressed by TIP5 and EZH2 and silenced in metastatic PCa (RTEM). Repression of these genes is not only limited to PCa cells but also found in osteosarcoma U2OS cells, indicating that epigenetic alterations at RTEM genes are common to cancer phenotype. We also show that recruitment of TIP5 to RTEM promoters in cancer might share similar mechanisms to that one found for ribosomal RNA genes in healthy cells.
Gerig, Cristina Yasoma