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APC/C [exp Cdh1] contributes to maintenance of genome stability by targeting the DNA-end resection factor CtlP


Lafranchi, Lorenzo. APC/C [exp Cdh1] contributes to maintenance of genome stability by targeting the DNA-end resection factor CtlP. 2015, University of Zurich, Faculty of Science.

Abstract

Alle Zellen besitzen Mechanismen, um ihr Erbmaterial vor Schäden, die durch Substanzen endogenen oder exogenen Ursprungs verursacht werden zu schützen. Wenn Schäden in der DNA nicht adäquat repariert werden, können sie zum Zelltod oder sogar zu Mutationen und damit zur Entstehung von Krebs führen. Um dies zu verhindern, sind die Zellen mit einem komplexen System ausgestattet, welches DNA- Schäden erkennt und repariert, dem „DNA damage response”-System. Der zellulären Reaktion auf DNA-Schäden durch das DDR-System liegt ein komplexes Netzwerk von Signalkaskaden zugrunde, welches die Läsionen erkennt und durch posttranslationale Modifikationen, wie Phosphorylierung und Ubiquitinierung, verschiedene Reparaturmechanismen aktiviert. Dabei ist die DDR auch für die Aktivierung der Zellzyklus-Kontrollpunkte verantwortlich, wodurch ein genügend grosses Zeitfenster zur Reparatur des Schadens gewährleistet und gleichzeitig die Replikation der fehlerhaften DNA gestoppt wird. DNA-Doppelstrangbrüche (DSBs) zählen zu den gefährlichsten Schäden, die entweder durch Fehler während der DNA-Replikation oder durch Exposition der Zellen gegenüber mutagenen Substanzen entstehen können. Zur Reparatur von DSBs hat die Zelle hauptsächlich zwei Mechanismen entwickelt: nicht-homologes Verknüpfen von DNA-Enden (NHEJ) und homologe Rekombination (HR). NHEJ ist der vorrangige Reparaturmechanismus für DSBs in menschlichen Zellen und findet während des gesamten Zellzyklus statt. Im Gegensatz dazu ist für HR die homologe Sequenz des intakten Schwesterchromatids als Matrize erforderlich. Deshalb ist die Reparatur durch HR zwar fehlerfrei, aber auf die S/G2-Phase des Zellzyklus beschränkt. Während der S/G2-Phase sind NHEJ und HR konkurrierende Reparaturwege und die Wahl des richtigen Mechanismus ist entscheidend für die Erhaltung der genomischen Stabilität der Zelle. Werden die DSBs in dieser Phase nicht richtig prozessiert, können chromosomale Translokationen und Krebs die Folge sein. HR wird durch die Resektion der DNA-Enden des Strangbruches eingeleitet und bestimmt somit den Reparaturweg, welcher wiederum streng durch den Zellzyklus reguliert wird. Das humane CtIP-Protein ist ein Schlüsselfaktor für die Initiierung der Resektion, dessen Aktivität durch verschiedene post-translationale Modifikationen kontrolliert wird. Zusätzlich wird die Proteinmenge von CtIP während der G1-Phase

Abstract

Alle Zellen besitzen Mechanismen, um ihr Erbmaterial vor Schäden, die durch Substanzen endogenen oder exogenen Ursprungs verursacht werden zu schützen. Wenn Schäden in der DNA nicht adäquat repariert werden, können sie zum Zelltod oder sogar zu Mutationen und damit zur Entstehung von Krebs führen. Um dies zu verhindern, sind die Zellen mit einem komplexen System ausgestattet, welches DNA- Schäden erkennt und repariert, dem „DNA damage response”-System. Der zellulären Reaktion auf DNA-Schäden durch das DDR-System liegt ein komplexes Netzwerk von Signalkaskaden zugrunde, welches die Läsionen erkennt und durch posttranslationale Modifikationen, wie Phosphorylierung und Ubiquitinierung, verschiedene Reparaturmechanismen aktiviert. Dabei ist die DDR auch für die Aktivierung der Zellzyklus-Kontrollpunkte verantwortlich, wodurch ein genügend grosses Zeitfenster zur Reparatur des Schadens gewährleistet und gleichzeitig die Replikation der fehlerhaften DNA gestoppt wird. DNA-Doppelstrangbrüche (DSBs) zählen zu den gefährlichsten Schäden, die entweder durch Fehler während der DNA-Replikation oder durch Exposition der Zellen gegenüber mutagenen Substanzen entstehen können. Zur Reparatur von DSBs hat die Zelle hauptsächlich zwei Mechanismen entwickelt: nicht-homologes Verknüpfen von DNA-Enden (NHEJ) und homologe Rekombination (HR). NHEJ ist der vorrangige Reparaturmechanismus für DSBs in menschlichen Zellen und findet während des gesamten Zellzyklus statt. Im Gegensatz dazu ist für HR die homologe Sequenz des intakten Schwesterchromatids als Matrize erforderlich. Deshalb ist die Reparatur durch HR zwar fehlerfrei, aber auf die S/G2-Phase des Zellzyklus beschränkt. Während der S/G2-Phase sind NHEJ und HR konkurrierende Reparaturwege und die Wahl des richtigen Mechanismus ist entscheidend für die Erhaltung der genomischen Stabilität der Zelle. Werden die DSBs in dieser Phase nicht richtig prozessiert, können chromosomale Translokationen und Krebs die Folge sein. HR wird durch die Resektion der DNA-Enden des Strangbruches eingeleitet und bestimmt somit den Reparaturweg, welcher wiederum streng durch den Zellzyklus reguliert wird. Das humane CtIP-Protein ist ein Schlüsselfaktor für die Initiierung der Resektion, dessen Aktivität durch verschiedene post-translationale Modifikationen kontrolliert wird. Zusätzlich wird die Proteinmenge von CtIP während der G1-Phase

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Item Type:Dissertation (monographical)
Referees:Sartori Alessandro A
Communities & Collections:UZH Dissertations
Dewey Decimal Classification:Unspecified
Language:English
Place of Publication:Zürich
Date:2015
Deposited On:22 Mar 2019 13:23
Last Modified:22 Oct 2020 07:56
Number of Pages:130
OA Status:Green

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