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Wirkung von inversen Ghrelin Agonisten auf die Futteraufnahme und neuronale Aktivität im hypothalamischen Nucleus arcuatus in Mäusen


Hutter, Melanie. Wirkung von inversen Ghrelin Agonisten auf die Futteraufnahme und neuronale Aktivität im hypothalamischen Nucleus arcuatus in Mäusen. 2015, University of Zurich, Vetsuisse Faculty.

Abstract

Der hypothalamische Nucleus arcuatus (ARC) ist eine wichtige Zielstruktur für metabolische und hormonelle Signale, welche die Energiehomöostase steuern. Das orexigen wirksame Hormon Ghrelin induziert durch Bindung an seinen Rezeptor (GHS-R) eine Steigerung der Nahrungsaufnahme, Gewichtszunahme und hemmt zudem peripher die Insulinsekretion. Aufgrund der hohen konstitutiven Aktivität des GHS-R wird für inverse Ghrelin Agonisten (IA) eine bessere therapeutische Wirksamkeit zur Reduktion der Nahrungsaufnahme als für GHS-R Antagonisten vermutet. In immunhistochemischen Studien wurde untersucht, ob neuartige nicht-peptiderge IA einer durch Futterentzug induzierten neuronalen Aktivierung (c-Fos Expression) im ARC entgegenwirken. Ausserdem wurde in Verhaltensstudien getestet, ob die Nahrungsaufnahme durch IA reduziert wird. Durch einen Geschmacksaversionstest sollte ferner eine aversive Wirkung von IA ausgeschlossen werden. Die fasteninduzierte c-Fos Expression wurde durch IA Gabe im Vergleich zur gefasteten Kontrollgruppe deutlich abgeschwächt. Des Weiteren wurde die Futteraufnahme nach Applikation der IA (s.c. u. p.o.) bis zu 24h reduziert. Im Gegensatz zur aversiven Positivkontrolle LiCl, induzierte eine IA Behandlung keine Aversion gegen Saccharin. Die Resultate dieser in vivo Studien sind konsistent mit der postulierten Wirkungsweise der getesteten IA und legen eine mögliche therapeutische Verwendung zur Behandlung von Adipositas nahe.

The arcuate nucleus (ARC) is a receptive region for metabolic and hormonal signals controlling food intake. Ghrelin is the only known orexigenic hormone in circulation. It binds to the growth hormone secretagogue receptor (GHS-R) and increases food intake and weight gain but also suppresses the insulin secretion. Due to the high constitutive activity of GHS-R ghrelin inverse agonists (IA) are assumed to provide additional in vivo efficacy over a GHS-R antagonist and therefore to reduce food intake. Using immunohistochemistry we examined if novel non-peptidergic IA reverse the fasting-induced neuronal activity (c-Fos expression) in the ARC. In behavioral studies we investigated if IA reduce food intake. In addition a conditioned taste aversion study (CTA) with saccharin was performed to exclude an aversive effect of the IA. The fasting-induced c-Fos expression was reduced by IA treatment compared to the fasted control group. In feeding studies, IA (s.c. and p.o.) reduced food intake up to 24 hours. The administration of IA did not cause visceral illness and aversion to saccharin in comparison to the positive control group (LiCl). Therefore a mediation of the hypophagic effect by an aversive mechanism can be excluded. In summary, based on these results, IA may be beneficial in the treatment of obesity.

Abstract

Der hypothalamische Nucleus arcuatus (ARC) ist eine wichtige Zielstruktur für metabolische und hormonelle Signale, welche die Energiehomöostase steuern. Das orexigen wirksame Hormon Ghrelin induziert durch Bindung an seinen Rezeptor (GHS-R) eine Steigerung der Nahrungsaufnahme, Gewichtszunahme und hemmt zudem peripher die Insulinsekretion. Aufgrund der hohen konstitutiven Aktivität des GHS-R wird für inverse Ghrelin Agonisten (IA) eine bessere therapeutische Wirksamkeit zur Reduktion der Nahrungsaufnahme als für GHS-R Antagonisten vermutet. In immunhistochemischen Studien wurde untersucht, ob neuartige nicht-peptiderge IA einer durch Futterentzug induzierten neuronalen Aktivierung (c-Fos Expression) im ARC entgegenwirken. Ausserdem wurde in Verhaltensstudien getestet, ob die Nahrungsaufnahme durch IA reduziert wird. Durch einen Geschmacksaversionstest sollte ferner eine aversive Wirkung von IA ausgeschlossen werden. Die fasteninduzierte c-Fos Expression wurde durch IA Gabe im Vergleich zur gefasteten Kontrollgruppe deutlich abgeschwächt. Des Weiteren wurde die Futteraufnahme nach Applikation der IA (s.c. u. p.o.) bis zu 24h reduziert. Im Gegensatz zur aversiven Positivkontrolle LiCl, induzierte eine IA Behandlung keine Aversion gegen Saccharin. Die Resultate dieser in vivo Studien sind konsistent mit der postulierten Wirkungsweise der getesteten IA und legen eine mögliche therapeutische Verwendung zur Behandlung von Adipositas nahe.

The arcuate nucleus (ARC) is a receptive region for metabolic and hormonal signals controlling food intake. Ghrelin is the only known orexigenic hormone in circulation. It binds to the growth hormone secretagogue receptor (GHS-R) and increases food intake and weight gain but also suppresses the insulin secretion. Due to the high constitutive activity of GHS-R ghrelin inverse agonists (IA) are assumed to provide additional in vivo efficacy over a GHS-R antagonist and therefore to reduce food intake. Using immunohistochemistry we examined if novel non-peptidergic IA reverse the fasting-induced neuronal activity (c-Fos expression) in the ARC. In behavioral studies we investigated if IA reduce food intake. In addition a conditioned taste aversion study (CTA) with saccharin was performed to exclude an aversive effect of the IA. The fasting-induced c-Fos expression was reduced by IA treatment compared to the fasted control group. In feeding studies, IA (s.c. and p.o.) reduced food intake up to 24 hours. The administration of IA did not cause visceral illness and aversion to saccharin in comparison to the positive control group (LiCl). Therefore a mediation of the hypophagic effect by an aversive mechanism can be excluded. In summary, based on these results, IA may be beneficial in the treatment of obesity.

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Item Type:Dissertation (monographical)
Referees:Riediger Thomas, Langhans Wolfgang
Communities & Collections:05 Vetsuisse Faculty > Institute of Veterinary Physiology
UZH Dissertations
Dewey Decimal Classification:570 Life sciences; biology
Language:German
Place of Publication:Zürich
Date:2015
Deposited On:03 May 2019 12:12
Last Modified:07 Apr 2020 07:17
Number of Pages:48
OA Status:Green
Related URLs:https://www.recherche-portal.ch/primo-explore/fulldisplay?docid=ebi01_prod010514624&context=L&vid=ZAD&search_scope=default_scope&tab=default_tab&lang=de_DE (Library Catalogue)

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Language: German
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