Treatment with Heliobacter pylori extract protects against allergic asthma and inflammatory bowel disease

Abstract

Summary Helicobacter pylori is a gram negative bacterium that has been colonizing the human stomach for more than 60`000 years. Colonization rates have been decreasing during the last 60 years, probably due to better sanitation, smaller family size and frequent use of antibiotics. H. pylori infection is known to cause gastritis, peptic ulcer and adenocarcinoma, but recent epidemiological as well as animal studies suggest a protective role of H. pylori against allergic asthma and inflammatory bowel disease (IBD). Here we demonstrate that not only live infection but also regular treatment with H. pylori extract is sufficient to achieve protection against allergic asthma and inflammatory bowel disease. Experimental autoimmune encephalomyelitis and type 1 diabetes cannot be prevented by live H. pylori infection or extract treatment in murine models. In an ovalbumin-induced asthma mouse model, weekly extract treatment from the neonatal period onwards as well as adult treatment is protective against airway hyperreactivity, lung inflammation and goblet cell metaplasia. This protection is mediated by IL-10, mainly derived from dendritic cells. Presumably from the CD103+ DC subpopulation or the plasmacytoid DCs, which are increased in protected lungs. IL-18, important for Treg induction, is also essential for extract-mediated asthma protection presumably independent of regulatory T cells. VacA and GGT are two important H. pylori factors, which have immunoregulatory functions. Regular treatment with the purified proteins is sufficient to protect against ovalbumin-induced asthma. The protection through VacA is also dependent on IL-10, and CD103+ DCs and pDCs are increased in protected lungs as well. H. pylori live infection as well as extract treatment also protect from chronic DSS-induced colitis. The upregulation of mucin-2, which acts as a physical barrier and can induce tolerogenic signaling, is a likely mechanism of protection. Furthermore, the NLRP3 inflammasome, known to be important for intestinal homeostasis, is essential for extract-mediated protection against colitis.
5 Zusammenfassung Helicobacter pylori ist ein gram-negatives Bakterium, welches den menschlichen Magen schon über mehr als 60'000 Jahre besiedelt. Die Infektionsraten sind in den letzten 60 Jahren drastisch zurückgegangen, vermutlich aufgrund von besserer Hygiene, kleinerer Familiengrößen und der häufigen Nutzung von Antibiotika. H. pylori Infektionen können Gastritis, Magengeschwüre und Adenokarzinome im Magen verursachen, aber neueste epidemiologische Studien und Tierstudien legen nahe, dass H. pylori auch schützende Effekte gegen allergisches Asthma und chronisch entzündliche Darmerkrankungen besitzt. Wir zeigen hier, dass nicht nur die lebend Infektion sondern auch die regelmäßige Behandlung mit H. pylori Extrakt ausreicht, um einen Schutz vor allergischem Asthma und chronisch entzündlichen Darmerkrankungen zu erzeugen. Experimentelle autoimmune Enzephalomyelitis und Typ 1 Diabetes konnten durch H. pylori lebend Infektion oder Extraktbehandlung im Mausmodell nicht verhindert werden. In einem Ovalbumin-induzierten Asthmamodell ist die wöchentliche Behandlung mit H. pylori Extrakt von Geburt an, aber auch nur im Erwachsenenalter ausreichend, um einen Schutz vor bronchialer Hyperreaktivität, entzündlichen Lungenreaktionen und Becherzell- metaplasie zu erzielen. Der Schutz wird unter anderem durch IL-10 vermittelt, welches hauptsächlich von dendritischen Zellen produziert wird, und zwar vermutlich von CD103+ dendritischen Zellsubpopulationen oder plasmacytoiden dendritische Zellen, die in den geschützten Lungen erhöht sind. IL-18, ein wichtiges Zytokin für regulatorische T-Zell Induktion, ist auch essentiell für den Extrakt-vermittelten Asthmaschutz, vermutlich unabhängig von regulatorischen T-Zellen. VacA und GGT sind zwei wichtige H. pylori Faktoren, die immunoregulatorische Funktionen haben. Regelmäßige Behandlung mit den Proteinen ist ausreichend, um einen Schutz vor Ovalbumin-induzierten Asthma zu erzielen. Der Schutz durch VacA ist auch abhängig von IL-10. CD103+ dendritische Zellen und plasmacytoide dendritische Zellen sind ebenfalls in den geschützten Lungen erhöht. H. pylori lebend Infektion und die Extraktbehandlung schützen auch vor chronischer DSS-induzierter Colitis. Die Hochregulation von Mucin-2, welches als physikalische Barriere fungiert und tolerogene Signalwege induzieren kann, konnte als möglicher Schutzmechanismus identifiziert werden. Außerdem ist das NLRP3 Inflammasom, welches wichtig für die Erhaltung des intestinalen Gleichgewichtszustandes ist, auch essentiell für den Extrakt-induzierten Schutz vor Colitis.