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SIRT1 activator SRT3025 provides atheroprotection in ApoE⁻/⁻ mice by increasing hepatic LDL receptor


Miranda, Melroy Xavier. SIRT1 activator SRT3025 provides atheroprotection in ApoE⁻/⁻ mice by increasing hepatic LDL receptor. 2015, University of Zurich, Faculty of Science.

Abstract

1. Summary (English version) Elevated levels of LDL-cholesterol play a crucial role in the development of atherosclerosis. Concordantly, clearance of excess LDL-cholesterol from the blood stream by hepatic LDL receptor (LDL-R) is known to provide atheroprotection. The NAD+-dependent deacetylase SIRT1 has been described to be protective in lipid dysfunction and to mediate beneficial effects of caloric restriction, while its role in atherosclerosis remains controversial. To address this controversy we studied the effects of pharmacological SIRT1 activation in two different models of atherosclerosis - apolipoprotein E knockout (ApoE-/-) and LDL receptor knockout (LDL-R-/-) mice. ApoE-/- mice fed a high-cholesterol diet (1.25% w/w) and supplemented with the SIRT1 activator, SRT3025 (400 mg/kg/d) for 12 weeks showed less atherosclerosis, and lower plasma levels of total cholesterol and LDL-cholesterol as well as inflammatory cytokines IL-6 and MCP-1. Hepatic LDL-R and PCSK9 expression were increased with a reduction in secreted plasma PCSK9 levels. In vitro SRT3025 caused a reduction in PCSK9 secretion with a similar SIRT1- dependent increase in LDL-R expression in AML12 hepatoma cells. In LDL-R-/- mice, the atheroprotective effects of SRT3025 observed in ApoE-/- mice were abolished whereas the decrease in plasma levels of the inflammatory cytokines IL-6 and MCP-1 was maintained. Our data provide evidence that SIRT1 activation is atheroprotective by reducing plasma LDL-cholesterol levels through an increase in liver LDL-R expression and reduced PCSK9 secretion. Our findings underline the potential of SIRT1 activation as a therapy against atherosclerosis. 1.2 Summary (German Version) Erhöhte Plasmaspiegel von LDL-Cholesterin sind ursächlich an der Entstehung der Atherosklerose beteiligt. Eine Reduktion von überschüssigem LDL- Cholesterin aus dem Kreislauf durch den hepatischen LDL-Rezeptor (LDL-R) wirkt hingegen atheroprotektiv. Die NAD+ - abhängige Deacetylase SIRT1 wirkt protektiv in Lipidstörungen und vermittelt günstige metabolische Effekte der Kalorien-Restriktion. Jedoch kamen verschiedene Studien zu unterschiedlichen Ergebnissen bezüglich der Rolle von SIRT1 in der Arteriosklerose. In der vorliegenden Arbeit wurde daher in zwei Maus-Modellen der Atherosklerose - Apolipoprotein E-Knockout (ApoE-/-) und LDL-Rezeptor- Knockout (LDL-R-/-) - der Effekt einer pharmakologischen SIRT1-Aktivierung untersucht. ApoE-/- Mäuse, welche für 12 Wochen eine cholesterinreiche Diät (1,25% w / w) ergänzt durch den SIRT1 Aktivator SRT3025 (400 mg / kg / d) erhielten, entwickelten weniger Arteriosklerose und geringere Plasmaspiegel an Gesamt- und LDL-Cholesterin, sowie der inflammatorischen Zytokine IL-6 und MCP-1. Die hepatische LDL-R und PCSK9 Protein-Expression war erhöht, die Plasma-Spiegel von PCSK9 dagegen erniedrigt. In vitro verursachte SRT3025 eine Verringerung der PCSK9 Sekretion und einen SIRT1-abhängigen Anstieg der LDL-R-Expression in AML12 Zellen. Entsprechende Tierversuche in LDL-R- /- Mäusen zeigten einen Verlust der atheroprotektiven Wirkung von SRT3025 mit einer Verringerung der entzündlichen Zytokine IL-6 und MCP-1 im Plasma. Zusammenfassend zeigen unsere Daten, dass SIRT1-Aktivierung atheroprotektiv wirkt, vermittelt durch eine Reduktion von Plasma LDL- Cholesterin durch eine Erhöhung der Leber LDL-R-Expression und die Reduktion der PCSK9 Sekretion. Unsere Ergebnisse unterstützen das Potential der SIRT1-Aktivierung als potentielle Therapie gegen Arteriosklerose.

Abstract

1. Summary (English version) Elevated levels of LDL-cholesterol play a crucial role in the development of atherosclerosis. Concordantly, clearance of excess LDL-cholesterol from the blood stream by hepatic LDL receptor (LDL-R) is known to provide atheroprotection. The NAD+-dependent deacetylase SIRT1 has been described to be protective in lipid dysfunction and to mediate beneficial effects of caloric restriction, while its role in atherosclerosis remains controversial. To address this controversy we studied the effects of pharmacological SIRT1 activation in two different models of atherosclerosis - apolipoprotein E knockout (ApoE-/-) and LDL receptor knockout (LDL-R-/-) mice. ApoE-/- mice fed a high-cholesterol diet (1.25% w/w) and supplemented with the SIRT1 activator, SRT3025 (400 mg/kg/d) for 12 weeks showed less atherosclerosis, and lower plasma levels of total cholesterol and LDL-cholesterol as well as inflammatory cytokines IL-6 and MCP-1. Hepatic LDL-R and PCSK9 expression were increased with a reduction in secreted plasma PCSK9 levels. In vitro SRT3025 caused a reduction in PCSK9 secretion with a similar SIRT1- dependent increase in LDL-R expression in AML12 hepatoma cells. In LDL-R-/- mice, the atheroprotective effects of SRT3025 observed in ApoE-/- mice were abolished whereas the decrease in plasma levels of the inflammatory cytokines IL-6 and MCP-1 was maintained. Our data provide evidence that SIRT1 activation is atheroprotective by reducing plasma LDL-cholesterol levels through an increase in liver LDL-R expression and reduced PCSK9 secretion. Our findings underline the potential of SIRT1 activation as a therapy against atherosclerosis. 1.2 Summary (German Version) Erhöhte Plasmaspiegel von LDL-Cholesterin sind ursächlich an der Entstehung der Atherosklerose beteiligt. Eine Reduktion von überschüssigem LDL- Cholesterin aus dem Kreislauf durch den hepatischen LDL-Rezeptor (LDL-R) wirkt hingegen atheroprotektiv. Die NAD+ - abhängige Deacetylase SIRT1 wirkt protektiv in Lipidstörungen und vermittelt günstige metabolische Effekte der Kalorien-Restriktion. Jedoch kamen verschiedene Studien zu unterschiedlichen Ergebnissen bezüglich der Rolle von SIRT1 in der Arteriosklerose. In der vorliegenden Arbeit wurde daher in zwei Maus-Modellen der Atherosklerose - Apolipoprotein E-Knockout (ApoE-/-) und LDL-Rezeptor- Knockout (LDL-R-/-) - der Effekt einer pharmakologischen SIRT1-Aktivierung untersucht. ApoE-/- Mäuse, welche für 12 Wochen eine cholesterinreiche Diät (1,25% w / w) ergänzt durch den SIRT1 Aktivator SRT3025 (400 mg / kg / d) erhielten, entwickelten weniger Arteriosklerose und geringere Plasmaspiegel an Gesamt- und LDL-Cholesterin, sowie der inflammatorischen Zytokine IL-6 und MCP-1. Die hepatische LDL-R und PCSK9 Protein-Expression war erhöht, die Plasma-Spiegel von PCSK9 dagegen erniedrigt. In vitro verursachte SRT3025 eine Verringerung der PCSK9 Sekretion und einen SIRT1-abhängigen Anstieg der LDL-R-Expression in AML12 Zellen. Entsprechende Tierversuche in LDL-R- /- Mäusen zeigten einen Verlust der atheroprotektiven Wirkung von SRT3025 mit einer Verringerung der entzündlichen Zytokine IL-6 und MCP-1 im Plasma. Zusammenfassend zeigen unsere Daten, dass SIRT1-Aktivierung atheroprotektiv wirkt, vermittelt durch eine Reduktion von Plasma LDL- Cholesterin durch eine Erhöhung der Leber LDL-R-Expression und die Reduktion der PCSK9 Sekretion. Unsere Ergebnisse unterstützen das Potential der SIRT1-Aktivierung als potentielle Therapie gegen Arteriosklerose.

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Item Type:Dissertation (monographical)
Referees:Hottiger Michael, Matter Christian M
Communities & Collections:UZH Dissertations
Dewey Decimal Classification:Unspecified
Language:English
Place of Publication:Zürich
Date:2015
Deposited On:22 Mar 2019 15:10
Last Modified:30 Sep 2019 16:38
Number of Pages:81
OA Status:Green
Related URLs:https://www.recherche-portal.ch/primo-explore/fulldisplay?docid=ebi01_prod010535708&context=L&vid=ZAD&search_scope=default_scope&tab=default_tab&lang=de_DE (Library Catalogue)

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