Abstract
1. ZUSAMMENFASSUNG Das Sickness Behavior Syndrome (SBS) umfasst die verschiedenen, durch das Immunsystem vermittelten Anpassungen von Verhalten und Physiologie die zur Bekämpfung von Infektionen und Erholung von Verletzungen beitragen. Zu diesen Verhaltensänderungen gehört unter Anderem ein erhöhter Schlafdruck zusammen mit fragmentiertem Schlaf, Erschöpfung, Appetitsverlust, sowie Niedergeschlagenheit und sozialem Rückzug. Im Kontext von chronischen Erkrankungen sind diese Verhaltensänderungen jedoch unangebracht und tragen wesentlich zur Verringerung der Lebensqualität der Patienten bei, oft mehr als die Symptome der zugrunde liegenden Erkrankung. Zytokine, Botenstoffe des Immunsystems die, neben anderen Funktionen, dem Gehirn den Status einer Entzündung oder Verletzung übermitteln, lösen Änderungen in der Aktivität bestimmter Hirnregionen aus, welche in den erwähnten Symptomen resultieren. Pro-‐inflammatorische Zytokine wie Tumornekrosefaktor (TNF) oder Interleukin-‐1β (IL-‐1β) und anti-‐inflammatorische Zytokine wie IL-‐10 haben hierbei gegensätzliche Effekte. Wir zeigen hier, dass die Produktion von Zytokinen durch Makrophagen der entscheidende Mechanismus ist, welcher der Entstehung des Sickness Behavior Syndroms zugrunde liegt. Unter Bedingungen hoher, systemischer Aktivierung des CD40 Signalwegs, was bei Autoimmunerkrankungen häufig der Fall ist, können inflammatorische Monozyten durch Blockierung des Rezeptors für den Koloniestimulierenden Faktor 1 von einem pro-‐ zu einem anti-‐ inflammatorischen Phänotyp umprogrammiert werden. Die darauf folgende Ausschüttung grosser Mengen IL-‐10 wirkt der Schlaf-‐induzierenden und Anorexie-‐verursachenden Wirkung von TNF und anderer pro-‐inflammatorischen Zytokinen entgegen. Dies resultiert in einem nahezu völligen Schutz vor den häufigsten Symptomen des SBS, Schläfrigkeit und Kachexie. Zytokine haben ausserdem Einfluss auf die zirkadiane Rhythmik indem sie die Gene der molekularen Uhr (Clock Gene) herunterregulieren. Wichtige Funktion der molekularen Uhr, wie die Festlegung von Zeitverlauf und Konsolidierung von Schlaf-‐Wach Rhythmen, die Regulierung des Metabolismus entsprechend der Notwendigkeiten des Tagesrhythmus, und die Modulierung der Reaktionsfähigkeit des Immunsystems, gehen verloren. Dies geschieht vermutlich um eine durchgehende Entzündungsreaktion und Verhaltensanpassung zu ermöglichen. Mit dem Kälte-‐induzierbaren RNA-‐bindenden Protein (Cirbp), welches die mRNA verschiedener Clock Gene stabilisiert, identifizierten wir einen neuen Mechanismus der Clock Gen Regulation durch Zytokine. Die Expression von Cirbp wird durch TNF stark herunterreguliert, was wiederum zu einer deutlichen Reduktion der Expression mehrerer Clock Gene führt. 1. SUMMARY The sickness behavior syndrome (SBS) comprises the collective immune-‐ mediated adaptations of behavior and physiology that help to facilitate recovery from infection or injury. These adaptations include increased sleep propensity in combination with sleep fragmentation, fatigue, loss of appetite, as well as lowered mood and social withdrawal. In chronic diseases however, these otherwise useful behavioral changes become maladaptive and severely affect the quality of life of patients, often times more than the symptoms of the underlying disease. Cytokines, messenger molecules of the immune system that, among other functions, signal the state of infection or injury to the brain, elicit changes in neural activity, which results in the aforementioned symptoms. Proinflammatory cytokines like tumor necrosis factor (TNF) and interleukin-‐1β (IL-‐1β), and anti-‐inflammatory cytokines like IL-‐10 have antagonistic functions in this regard. Here we show that macrophages are the key regulators of the sickness behavior response, especially in the context of autoimmune diseases. Under conditions of high CD40 signaling, which is common in autoimmune diseases, inflammatory monocytes can be switched from a pro-‐ to an anti-‐inflammatory phenotype, by neutralizing the receptor for colony stimulating factor 1. The following production of high amounts of IL-‐10 counteracts the somnogenic and anorexigenic effects of TNF and other proinflammatory cytokines, resulting in nearly complete protection from the most common symptoms of SBS, daytime sleepiness and cachexia. Cytokines also affect circadian rhythmicity through a profound downregulation of clock genes. Important functions of the molecular clock, like timing and consolidation of sleep-‐wake patterns, regulation of metabolism according to the daily cycle, and immune modulation are lost. The most likely reason for this is to enable a sustained inflammatory and behavioral response. With the cold inducible RNA-‐binding protein (CIRBP), a chaperone that stabilizes the mRNA of several clock genes, we were able to identify a novel mechanism of cytokine-‐ mediated clock gene regulation. Expression of Cirbp is strongly downregulated after challenge with TNF, resulting in a marked reduction in the expression of several clock genes and clock-‐controlled genes.
Müller, Andreas Felix