Trichuris suis ova in the treatment of inflammatory bowel diseases

Abstract

Zürich, 2015 SUMMARY Helminth parasites may be regarded as intestinal symbionts that co-evolved with the immune system and are thereby essential for its proper maturation and functioning. According to the helminth therapy concept, the modulation that helminths exert on the immune system can counteract the dysregulation that occurs in different organic diseases. Clinical trials in inflammatory bowel diseases (IBD) have been performed mainly with T. suis ova (TSO). Despite the first promising open studies that showed a therapeutic effect in both Ulcerative Colitis (UC) and Crohn’s disease (CD), larger controlled, randomized multi-zentrische studies failed to show a significant effect of TSO in comparison to placebo in mild to moderate CD patients. The available evidence in support of its efficacy and safety is complicated by the lack of systematic studies in immunosuppressed individuals that constitute the majority of the IBD patients. Two major obstacles complicate translational research with T. suis. First, the parasites fail to colonise the intestine of mouse and rats. Second, in rabbits -where T. suis follows the life cycle observed in humans- a suitable IBD model was missing. To overcome these hurdles, we developed a novel protocol to induce a colitis in rabbits using dextran sodium sulphate (DSS). This model allowed the evaluation of the efficacy and safety of TSO treatment in immunocompetent and immunocompromised hosts. We show that TSO ameliorate the development of colitis in immunocompetent rabbits, by limiting weight loss and reducing the DSS-induced histopathology. Transcriptome analysis by RNAseq reveals that TSO strongly affect the response of LPMC to the DSS induced injury. In particular, TSO modulates innate inflammatory and cell-adhesion pathways. The weaker modulation exerted on intestinal epithelial cells (IEC) suggests that T. suis excretes or secretes molecules that bypass the EC barrier and directly interact with the lamina propria environment. The preventive immunomodulation is lost in immunosuppressed animals, where TSO treatment exacerbates the colitis. The presence of larvae in the caecum of immunosuppressed rabbits demonstrates a failure in the control of the helminth infection. Our findings highlight that TSO treatment can be detrimental to immunosuppressed patients as immunosuppression predisposes to adverse effects of helminth therapy.
ZUSAMMENFASSUNG Die Besiedelung mit Helminthen löst eine Immunreaktion aus, die anti-inflammatorisch auf die überschiessende Immunreaktion während Immunerkrankungen wirken kann. Initiale Studien an Patienten zeigten dass die Verabreichung von Eiern des Schweinepeitschenwurms Trichuris suis (T. suis ova, TSO) zu einer deutlichen Verbesserung des Krankheits-Aktivitätsindex bei chronisch entzündlichen Darmerkrankungen führt. Randomisierte, kontrollierte Mulitcenter Studien konnten diesen Effekt jedoch nicht bestätigen. Genauere Untersuchungen zur Wirkungsweise einer TSO-Therapie konnten bislang aufgrund des Fehlens eines geeigneten Tiermodells nicht durchgeführt werden. Eine TSO-Infektion mit ähnlichem Verlauf wie er für den Menschen beobachtet wird, konnte nur für Kaninchen und Affen gezeigt werden. Die existierenden Kolitis Modelle in Kaninchen waren jedoch für die Untersuchungen zur Wirkungsweise einer TSO-Therapie nicht geeignet. Daher etablierten wir ein Dextran Sodium Sulfat (DSS) Modell einer akuten Kolitis im Kaninchen. Anhand dieses Modells konnten wir die Wirkung von TSO in einem präventiven, therapeutischen Ansatz in immunkompetenten und immunsupprimierten Tieren untersuchen. Wir konnten zeigen, dass TSO den Kolitis-assoziierten Gewichtsverlust verhindert und die Schwere der Entzündung im Cöcum reduziert. Eine Analyse des Cöcum-Transkriptoms zeigt einen dramatischen Effekt von TSO auf mononukleäre Zellen der Lamina Propria (LPMC). Im Besonderen hemmt TSO angeborene inflammatorische Prozesse (“innate immunity”) und Zelladhäsionsprozesse, welche durch DSS induziert sind. Der geringe Effekt auf cäcale Epithelzellen (IEC) weist darauf hin, dass exkretorische oder sekretorische Produkte von T. suis die Epithelbarriere überbrücken und die Lamina Propria Umgebung direkt modulieren. Unsere Versuche weisen jedoch auch nach, dass TSO die akute Kolitis in immunsupprimierten Kaninchen verschlechtert. Die Präsenz von adulten Trichuris im Cöcum deutet darauf hin, dass immunsuppriemierte Kaninchen eine T. suis Infektion nicht kontrollieren können. Unsere Erkenntnisse liefern wichtige Hinweise darauf, dass TSO-Behandlungen in immunsupprimierten Individuen zu unerwünschten Nebenwirkungen führen können.



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