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TIP5 is a critical epigenetic regulator of aggressive prostate cancer


Frommel, Sandra Carina. TIP5 is a critical epigenetic regulator of aggressive prostate cancer. 2015, University of Zurich, Faculty of Science.

Abstract

Summary Cancer has traditionally been viewed as a set of diseases that are driven by the accumulation of genetic mutations that have been considered the major causes of neoplasia. However, this paradigm has now been expanded to incorporate the disruption of epigenetic regulatory mechanisms that are prevalent in a wide variety of human cancers. The reversible nature of epigenetic modifications provides exciting new avenues for cancer research. Particularly, the reactivation of tumor suppressor genes has made them attractive targets for cancer treatment. A recent outcome of whole exome sequencing of thousands of human cancers has been the unexpected discovery of many inactivating mutations in genes that control the epigenome. These mutations have the potential to disrupt DNA methylation patterns, histone modifica- tions, and nucleosome positioning which in turn deregulate genes critical to cancer pathogen- esis. These alterations are now recognized as key events governing the tumor cell phenotype. However, prostate cancer is characterized by a low frequency of somatic mutations, making it unclear how its aberrant epigenetic signature is established. Understanding this process has not only the potential to establish new approaches for prostate cancer therapy but also to shed light on the most vital question in the current treatment paradigm of prostate cancer: how to distinguish indolent and aggressive tumors? Prostate cancer is the most common non-cutaneous malignancy in men over the age of 50. Prediction of clinical behavior remains challenging using the currently available histopatho- logical and biochemical (prostate-specific antigen; PSA) markers. Thus, novel molecular- based approaches will likely improve prognostic accuracy in this disease. Particularly, the ab- sence of early prognostic markers able to distinguish between indolent tumors and those that will become truly aggressive, as well as the lack of efficient therapies for advanced prostate cancer, remain a major health problem. Previous studies have shown that elevated expression of the epigenetic regulator EZH2 (Enhancer of zeste homolog 2) is highly correlated with prostate cancer progression and poor outcome. EZH2 is a subunit of the Polycomb repressive complex 2 (PRC2) that catalyzes a repressive histone mark, the trimethylation of lysine 27 on histone H3 (H3K27me3). Howev- er, how EZH2 is aberrantly recruited to specific genes during the neoplastic process is yet to be elucidated.
This work has investigated the function of TIP5 in cancer. TIP5 is the largest subunit of the nucleolar complex NoRC (nucleolar remodeling complex), known to establish epigenetic silencing and transcriptional repression at the ribosomal (rRNA) genes through the associa- tion with DNA methyltransferases and histone modifier complexes. Analysis of expression profiles of benign, clinically localized and metastatic prostate cancer revealed that TIP5 is up- regulated in metastatic prostate cancer. TIP5 is paradoxically involved in maintaining prostate cancer cell growth, a feature that is specific to cancer cells. Moreover, TIP5 is required for migration, invasion and stem cell-like features of prostate cancer cells, which are important properties in metastasis formation and cancer recurrence. Transcriptomic profiling has demonstrated a significant overlap (30%) of TIP5- and EZH2-regulated genes in metastatic prostate cancer. A combination of epigenomic and transcriptomic analyses has revealed that TIP5 cooperates with the Polycomb group protein EZH2. TIP5 and EZH2 together establish repressive epigenetic signatures such as H3K27me3 and repress the transcription of develop- mental and tumor suppressor genes, which are frequently silenced in metastatic prostate can- cer. Interestingly, depletion of TIP5 impairs EZH2 recruitment and decreases H3K27me3 lev- els, suggesting a role for TIP5 in guiding EZH2 to genes that are critical for prostate cancer aggressiveness. Importantly, TIP5 overexpression is tightly associated with a prostate cancer subtype displaying a CpG island methylator phenotype (CIMP). Finally, high TIP5 levels serve as an independent predictor of biochemical recurrence in a cohort of 7,682 individuals with prostate cancer. This work defines a mechanistic and functional crosstalk between TIP5 and Polycomb-mediated epigenetic silencing in prostate cancer. Thus, these data indicate a novel aberrant role for the epigenetic regulator TIP5, which can also serve as a useful bi- omarker to determine aggressive/metastatic potential in prostate cancer.
Zusammenfassung Krebs wurde traditionell als eine Reihe von Krankheiten gesehen, die durch die Anhäufung von genetischen Mutationen entstehen, welche bislang als Hauptursache einer Neoplasie be- trachtet wurden. Dieses Paradigma wurde erweitert und umfasst nun auch Störungen in epi- genetischen regulatorischen Mechanismen, welche weit verbreitet in verschiedenen humanen Krebserkrankungen sind. Epigenetische Modifizierungen können rückgängig gemacht wer- den, eine Eigenschaft, die neue Wege in der Krebsforschung eröffnet. Insbesondere die Re- Aktivierung von Tumorsuppressor-Genen macht sie zu einem attraktiven Angriffspunkt in der Krebsbehandlung. Kürzlich durchgeführte Studien von vollständigen Exom-Sequenzierungen von tausenden humanen Tumoren machten die unerwartete Entdeckung, dass es viele inakti- vierende Mutationen in Genen gibt, welche das Epigenom kontrollieren. Diese Mutationen können potenzielle Störungen in DNA-Methylierungsmustern, Histonmodifikationen, und Nukleosom-Positionierung verursachen, welche im Gegenzug zur Deregulierung von Genen führen, die kritisch in der Pathogenese von Krebs sind. Diese Veränderungen werden nun als Schlüsselereignis für die Ausprägung des Phänotyps einer Krebszelle betrachtet. Prostata- krebs ist jedoch durch eine geringe somatische Mutationsrate charakterisiert, es ist daher un- klar, wie die veränderte epigenetische Signatur hier etabliert wird. Das Verständnis dieses Prozesses hat nicht nur das Potenzial neue Ansätze in der Krebstherapie zu finden, sondern gibt auch Aufschluss über die entscheidende Frage im derzeitigen Behandlungsparadigma von Prostatakrebs: wie kann man indolente von aggressiven Tumoren unterscheiden? Prostatakrebs ist die häufigste, nicht-dermatologische Erkrankung unter Männern im Alter über 50 Jahren. Die Vorhersage des klinischen Verlaufs mit der Verwendung der derzeitigen histopathologischen und biochemischen (Prostataspezifisches Antigen; PSA) Markern bleibt eine Herausforderung. Daher werden neue molekular-basierte Ansätze die prognostische Ge- nauigkeit für diese Erkrankung wahrscheinlich verbessern. Besonders das Fehlen von frühen prognostischen Markern, die in der Lage sind zwischen indolenten Tumoren und Tumoren, die wirklich aggressiv werden, zu unterscheiden, sowie das Nichtvorhandensein von effizien- ten Therapien für Patienten mit fortgeschrittenem Prostatakrebs stellen ein bedeutendes Ge- sundheitsproblem dar. Vergangene Studien haben gezeigt, dass die verstärkte Expression des epigenetischen Re- gulators EZH2 (Enhancer of zeste homolog 2) mit der Progression von Prostatakrebs und einer schlechten Diagnose korreliert ist. EZH2 ist eine Untereinheit des Polycomb repressive complex 2 (PRC2) welche die Trimethylierung von Lysin 27 des Histons H3 (H3K27me3), eine repressive Histonmodifikation, katalysiert. Jedoch ist bislang unklar, wie die anormale Rekrutierung von EZH2 zu den spezifischen Genen während des neoplastischen Prozesses stattfindet. Diese Arbeit untersuchte die Funktion von TIP5 in Krebs. TIP5 ist die grösste Unterein- heit des nukleolaren Komplexes NoRC (nucleolar remodeling complex), welcher durch die Assoziation mit DNA-Methyltransferasen und Histon-Modifizierungs-Komplexen die Etab- lierung von epigenetischem Inaktivierungen und transkriptionelle Repression an den riboso- malen (rRNA) Genen ausführt. Die Analyse von Expressionsprofilen von gutartigen, klinisch lokalisierten und metastatischen Prostatakrebs zeigte, dass TIP5 in metastatischem Prostata- krebs stark erhöht ist. Paradoxerweise ist TIP5 in der Aufrechterhaltung des Wachstums von Prostatakrebszellen involviert und diese Eigenschaft ist spezifisch für Krebszellen. Zudem wird TIP5 für die Migration, Invasion und stammzell-ähnliche Eigenschaften von Prostata- krebszellen benötigt, allesamt Eigenschaften welche bedeutend für die Bildung von Metasta- sen und das erneute Auftreten von Krebs sind. Transkriptomische Analysen deckten eine sig- nifikante Überlappung (30%) von TIP5- und EZH2-regulierten Genen in metastatischem Prostatakrebs auf. Eine Kombination von epigenomischen und transkriptomischen Analysen zeigte auf, dass TIP5 mit dem Polycomb Group Protein EZH2 kooperiert. TIP5 und EZH2 etablieren zusammen epigenetische Signaturen wie z. B. H3K27me3 und hemmen die Tran- skription von Entwicklungs-Genen und Tumorsuppressor-Genen, welche in metastatischem Prostatakrebs häufig ausgeschaltet sind. Interessanterweise beeinträchtigt das Ausschalten von TIP5 die Rekrutierung von EZH2 und reduziert die Werte von H3K27me3. Diese Ergeb- nisse weisen auf eine Funktion von TIP5 bei der Rekrutierung von EZH2 zu Genen hin, die kritisch für die Aggressivität von Prostatakrebs sind. Von grosser Bedeutung ist die Beobach- tung, dass die verstärkte Expression von TIP5 stark mit einem Subtyp von Prostatakrebs, der einen Phänotypen mit der Bezeichnung „CpG Island Methylator Phenotype“ (CIMP) zeigt, assoziiert ist. Schliesslich konnte in einer Kohorte von 7'682 Prostatakrebspatienten gezeigt werden, dass hohe Mengen von TIP5 zur unabhängigen Vorhersage des biochemischen Wie- derauftreten des Tumors verwendet werden können. Die vorliegende Arbeit beschreibt ein funktionales Zusammenspiel zwischen TIP5 und einer Polycomb-vermittelten epigenetischen Inaktivierung in Prostatakrebs. Diese Ergebnisse weisen somit auf eine neue anormale Rolle des epigenetischen Regulators TIP5 hin, welcher als nützlicher Biomarker zur Bestimmung des aggressiven/metastatischen Potenzials von Prostatakrebs verwendet werden kann.

Abstract

Summary Cancer has traditionally been viewed as a set of diseases that are driven by the accumulation of genetic mutations that have been considered the major causes of neoplasia. However, this paradigm has now been expanded to incorporate the disruption of epigenetic regulatory mechanisms that are prevalent in a wide variety of human cancers. The reversible nature of epigenetic modifications provides exciting new avenues for cancer research. Particularly, the reactivation of tumor suppressor genes has made them attractive targets for cancer treatment. A recent outcome of whole exome sequencing of thousands of human cancers has been the unexpected discovery of many inactivating mutations in genes that control the epigenome. These mutations have the potential to disrupt DNA methylation patterns, histone modifica- tions, and nucleosome positioning which in turn deregulate genes critical to cancer pathogen- esis. These alterations are now recognized as key events governing the tumor cell phenotype. However, prostate cancer is characterized by a low frequency of somatic mutations, making it unclear how its aberrant epigenetic signature is established. Understanding this process has not only the potential to establish new approaches for prostate cancer therapy but also to shed light on the most vital question in the current treatment paradigm of prostate cancer: how to distinguish indolent and aggressive tumors? Prostate cancer is the most common non-cutaneous malignancy in men over the age of 50. Prediction of clinical behavior remains challenging using the currently available histopatho- logical and biochemical (prostate-specific antigen; PSA) markers. Thus, novel molecular- based approaches will likely improve prognostic accuracy in this disease. Particularly, the ab- sence of early prognostic markers able to distinguish between indolent tumors and those that will become truly aggressive, as well as the lack of efficient therapies for advanced prostate cancer, remain a major health problem. Previous studies have shown that elevated expression of the epigenetic regulator EZH2 (Enhancer of zeste homolog 2) is highly correlated with prostate cancer progression and poor outcome. EZH2 is a subunit of the Polycomb repressive complex 2 (PRC2) that catalyzes a repressive histone mark, the trimethylation of lysine 27 on histone H3 (H3K27me3). Howev- er, how EZH2 is aberrantly recruited to specific genes during the neoplastic process is yet to be elucidated.
This work has investigated the function of TIP5 in cancer. TIP5 is the largest subunit of the nucleolar complex NoRC (nucleolar remodeling complex), known to establish epigenetic silencing and transcriptional repression at the ribosomal (rRNA) genes through the associa- tion with DNA methyltransferases and histone modifier complexes. Analysis of expression profiles of benign, clinically localized and metastatic prostate cancer revealed that TIP5 is up- regulated in metastatic prostate cancer. TIP5 is paradoxically involved in maintaining prostate cancer cell growth, a feature that is specific to cancer cells. Moreover, TIP5 is required for migration, invasion and stem cell-like features of prostate cancer cells, which are important properties in metastasis formation and cancer recurrence. Transcriptomic profiling has demonstrated a significant overlap (30%) of TIP5- and EZH2-regulated genes in metastatic prostate cancer. A combination of epigenomic and transcriptomic analyses has revealed that TIP5 cooperates with the Polycomb group protein EZH2. TIP5 and EZH2 together establish repressive epigenetic signatures such as H3K27me3 and repress the transcription of develop- mental and tumor suppressor genes, which are frequently silenced in metastatic prostate can- cer. Interestingly, depletion of TIP5 impairs EZH2 recruitment and decreases H3K27me3 lev- els, suggesting a role for TIP5 in guiding EZH2 to genes that are critical for prostate cancer aggressiveness. Importantly, TIP5 overexpression is tightly associated with a prostate cancer subtype displaying a CpG island methylator phenotype (CIMP). Finally, high TIP5 levels serve as an independent predictor of biochemical recurrence in a cohort of 7,682 individuals with prostate cancer. This work defines a mechanistic and functional crosstalk between TIP5 and Polycomb-mediated epigenetic silencing in prostate cancer. Thus, these data indicate a novel aberrant role for the epigenetic regulator TIP5, which can also serve as a useful bi- omarker to determine aggressive/metastatic potential in prostate cancer.
Zusammenfassung Krebs wurde traditionell als eine Reihe von Krankheiten gesehen, die durch die Anhäufung von genetischen Mutationen entstehen, welche bislang als Hauptursache einer Neoplasie be- trachtet wurden. Dieses Paradigma wurde erweitert und umfasst nun auch Störungen in epi- genetischen regulatorischen Mechanismen, welche weit verbreitet in verschiedenen humanen Krebserkrankungen sind. Epigenetische Modifizierungen können rückgängig gemacht wer- den, eine Eigenschaft, die neue Wege in der Krebsforschung eröffnet. Insbesondere die Re- Aktivierung von Tumorsuppressor-Genen macht sie zu einem attraktiven Angriffspunkt in der Krebsbehandlung. Kürzlich durchgeführte Studien von vollständigen Exom-Sequenzierungen von tausenden humanen Tumoren machten die unerwartete Entdeckung, dass es viele inakti- vierende Mutationen in Genen gibt, welche das Epigenom kontrollieren. Diese Mutationen können potenzielle Störungen in DNA-Methylierungsmustern, Histonmodifikationen, und Nukleosom-Positionierung verursachen, welche im Gegenzug zur Deregulierung von Genen führen, die kritisch in der Pathogenese von Krebs sind. Diese Veränderungen werden nun als Schlüsselereignis für die Ausprägung des Phänotyps einer Krebszelle betrachtet. Prostata- krebs ist jedoch durch eine geringe somatische Mutationsrate charakterisiert, es ist daher un- klar, wie die veränderte epigenetische Signatur hier etabliert wird. Das Verständnis dieses Prozesses hat nicht nur das Potenzial neue Ansätze in der Krebstherapie zu finden, sondern gibt auch Aufschluss über die entscheidende Frage im derzeitigen Behandlungsparadigma von Prostatakrebs: wie kann man indolente von aggressiven Tumoren unterscheiden? Prostatakrebs ist die häufigste, nicht-dermatologische Erkrankung unter Männern im Alter über 50 Jahren. Die Vorhersage des klinischen Verlaufs mit der Verwendung der derzeitigen histopathologischen und biochemischen (Prostataspezifisches Antigen; PSA) Markern bleibt eine Herausforderung. Daher werden neue molekular-basierte Ansätze die prognostische Ge- nauigkeit für diese Erkrankung wahrscheinlich verbessern. Besonders das Fehlen von frühen prognostischen Markern, die in der Lage sind zwischen indolenten Tumoren und Tumoren, die wirklich aggressiv werden, zu unterscheiden, sowie das Nichtvorhandensein von effizien- ten Therapien für Patienten mit fortgeschrittenem Prostatakrebs stellen ein bedeutendes Ge- sundheitsproblem dar. Vergangene Studien haben gezeigt, dass die verstärkte Expression des epigenetischen Re- gulators EZH2 (Enhancer of zeste homolog 2) mit der Progression von Prostatakrebs und einer schlechten Diagnose korreliert ist. EZH2 ist eine Untereinheit des Polycomb repressive complex 2 (PRC2) welche die Trimethylierung von Lysin 27 des Histons H3 (H3K27me3), eine repressive Histonmodifikation, katalysiert. Jedoch ist bislang unklar, wie die anormale Rekrutierung von EZH2 zu den spezifischen Genen während des neoplastischen Prozesses stattfindet. Diese Arbeit untersuchte die Funktion von TIP5 in Krebs. TIP5 ist die grösste Unterein- heit des nukleolaren Komplexes NoRC (nucleolar remodeling complex), welcher durch die Assoziation mit DNA-Methyltransferasen und Histon-Modifizierungs-Komplexen die Etab- lierung von epigenetischem Inaktivierungen und transkriptionelle Repression an den riboso- malen (rRNA) Genen ausführt. Die Analyse von Expressionsprofilen von gutartigen, klinisch lokalisierten und metastatischen Prostatakrebs zeigte, dass TIP5 in metastatischem Prostata- krebs stark erhöht ist. Paradoxerweise ist TIP5 in der Aufrechterhaltung des Wachstums von Prostatakrebszellen involviert und diese Eigenschaft ist spezifisch für Krebszellen. Zudem wird TIP5 für die Migration, Invasion und stammzell-ähnliche Eigenschaften von Prostata- krebszellen benötigt, allesamt Eigenschaften welche bedeutend für die Bildung von Metasta- sen und das erneute Auftreten von Krebs sind. Transkriptomische Analysen deckten eine sig- nifikante Überlappung (30%) von TIP5- und EZH2-regulierten Genen in metastatischem Prostatakrebs auf. Eine Kombination von epigenomischen und transkriptomischen Analysen zeigte auf, dass TIP5 mit dem Polycomb Group Protein EZH2 kooperiert. TIP5 und EZH2 etablieren zusammen epigenetische Signaturen wie z. B. H3K27me3 und hemmen die Tran- skription von Entwicklungs-Genen und Tumorsuppressor-Genen, welche in metastatischem Prostatakrebs häufig ausgeschaltet sind. Interessanterweise beeinträchtigt das Ausschalten von TIP5 die Rekrutierung von EZH2 und reduziert die Werte von H3K27me3. Diese Ergeb- nisse weisen auf eine Funktion von TIP5 bei der Rekrutierung von EZH2 zu Genen hin, die kritisch für die Aggressivität von Prostatakrebs sind. Von grosser Bedeutung ist die Beobach- tung, dass die verstärkte Expression von TIP5 stark mit einem Subtyp von Prostatakrebs, der einen Phänotypen mit der Bezeichnung „CpG Island Methylator Phenotype“ (CIMP) zeigt, assoziiert ist. Schliesslich konnte in einer Kohorte von 7'682 Prostatakrebspatienten gezeigt werden, dass hohe Mengen von TIP5 zur unabhängigen Vorhersage des biochemischen Wie- derauftreten des Tumors verwendet werden können. Die vorliegende Arbeit beschreibt ein funktionales Zusammenspiel zwischen TIP5 und einer Polycomb-vermittelten epigenetischen Inaktivierung in Prostatakrebs. Diese Ergebnisse weisen somit auf eine neue anormale Rolle des epigenetischen Regulators TIP5 hin, welcher als nützlicher Biomarker zur Bestimmung des aggressiven/metastatischen Potenzials von Prostatakrebs verwendet werden kann.

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Item Type:Dissertation (monographical)
Referees:Hottiger Michael, Santoro Raffaella
Communities & Collections:UZH Dissertations
Dewey Decimal Classification:Unspecified
Language:English
Place of Publication:Zürich
Date:2015
Deposited On:22 Mar 2019 15:39
Last Modified:07 Apr 2020 07:17
Number of Pages:266
OA Status:Green
Related URLs:https://www.recherche-portal.ch/primo-explore/fulldisplay?docid=ebi01_prod010550813&context=L&vid=ZAD&search_scope=default_scope&tab=default_tab&lang=de_DE (Library Catalogue)

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