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Unraveling the mechanism of IL-12 mediated glioma rejection


Vrohlings, Melissa. Unraveling the mechanism of IL-12 mediated glioma rejection. 2018, University of Zurich, Faculty of Science.

Abstract

Glioblastoma is a highly destructive primary brain cancer with poor prognosis despite aggressive treatment consisting of surgical resection, radiation, and chemotherapy. Hence, development of novel treatment strategies represents a continuous need. One treatment approach aims to revert the suppressive tumor microenvironment into a pro-inflammatory microenvironment leading to tumor rejection. Multiple clinical trials are currently ongoing using intratumoral delivery of the pro-inflammatory cytokine interleukin (IL)-12 with the aim of minimizing toxicity while maximizing efficacy. However, improvement of IL-12 based immunotherapy requires an immunological understanding of the mechanistic underpinnings. Using a syngeneic mouse model for glioblastoma, we previously showed that intratumoral delivery of IL-12 leads to tumor rejection. Here we show that tumor control is dependent on IL-12 signaling in tumor- invading (cluster of differentiation 8) CD8+ T cells, driving local expansion. We observed a concomitant influx of myeloid cells into the tumor microenvironment. However, chemokine-receptor 2 (CCR2)-dependent monocyte-derived cells were dispensable for IL-12-mediated tumor rejection. Tumor control was supported by CD103+ dendritic cells (DCs) found within the tumor microenvironment. However, in the absence of CD103+ DCs mice seem to control, but are not able to reject IL-12 expressing tumors. Our findings provide new insights into the mechanism of IL-12 mediated glioma rejection, including requirement of directly and indirectly responsive cell types, to consider for the development of novel treatment strategies.

Zusammenfassung
Das Glioblastom ist ein bösartiger Hirntumor, der trotz aggressiver Behandlung bestehend aus chirurgischer Resektion, Strahlentherapie und Chemotherapie schlechte Prognosen aufzeigt. Daher ist es essenziell kontinuierlich neue Behandlungsstrategien zu entwickeln. Ein Behandlungsansatz zielt darauf ab die suppressive Tumormikroumgebung in eine proinflammatorische Mikroumgebung umzuwandeln, die zur Abstossung des Tumors führt. Aktuelle klinische Studien basieren auf der intratumoralen Verabreichung des pro-inflammatorischen Zytokin Interleukin (IL) -12. Das Ziel ist, die Toxizität zu minimieren und gleichzeitig die therapeutische Wirksamkeit zu maximieren. Voraussetzung für die Entwicklung der IL-12-basierten Immuntherapie ist das Verständnis der grundlegenden immunologischen Mechanismen. Mit einem Mausmodell für das Glioblastom konnten wir nachweisen, dass die intratumorale Verabreichung von IL-12 zur Tumorabstossung führt. In der vorliegenden Studie zeigen wir, dass die IL-12 induzierte Tumorkontrolle von der Wirkung auf tumor-infiltrierende CD8+ T-Zellen basiert und zu deren Expansion führt. Gleichzeitig war eine Anhäufung von myeloiden Zellen in der Tumormikroumgebung zu beobachten, wobei CCR2-abbhängige monozytische Zellen für die IL-12 vermittelte Tumorabstossung entbehrlich waren. Die Tumorkontrolle wird von CD103+ dendritischen Zellen innerhalb der Tumormikroumgebung unterstützt, wobei in Abwesenheit von CD103+ dendritischen Zellen eine Tumorkontrolle, aber keine Abstossung von IL-12 überexprimierenden Tumoren stattfindet. Unsere Ergebnisse liefern neue Erkenntnisse über den Mechanismus der IL-12- vermittelten Gliomabstossung, einschliesslich der direkt und indirekt involvierten Zelltypen, die für die Entwicklung neuer Therapiestrategien Berücksichtigtung finden sollten.

Abstract

Glioblastoma is a highly destructive primary brain cancer with poor prognosis despite aggressive treatment consisting of surgical resection, radiation, and chemotherapy. Hence, development of novel treatment strategies represents a continuous need. One treatment approach aims to revert the suppressive tumor microenvironment into a pro-inflammatory microenvironment leading to tumor rejection. Multiple clinical trials are currently ongoing using intratumoral delivery of the pro-inflammatory cytokine interleukin (IL)-12 with the aim of minimizing toxicity while maximizing efficacy. However, improvement of IL-12 based immunotherapy requires an immunological understanding of the mechanistic underpinnings. Using a syngeneic mouse model for glioblastoma, we previously showed that intratumoral delivery of IL-12 leads to tumor rejection. Here we show that tumor control is dependent on IL-12 signaling in tumor- invading (cluster of differentiation 8) CD8+ T cells, driving local expansion. We observed a concomitant influx of myeloid cells into the tumor microenvironment. However, chemokine-receptor 2 (CCR2)-dependent monocyte-derived cells were dispensable for IL-12-mediated tumor rejection. Tumor control was supported by CD103+ dendritic cells (DCs) found within the tumor microenvironment. However, in the absence of CD103+ DCs mice seem to control, but are not able to reject IL-12 expressing tumors. Our findings provide new insights into the mechanism of IL-12 mediated glioma rejection, including requirement of directly and indirectly responsive cell types, to consider for the development of novel treatment strategies.

Zusammenfassung
Das Glioblastom ist ein bösartiger Hirntumor, der trotz aggressiver Behandlung bestehend aus chirurgischer Resektion, Strahlentherapie und Chemotherapie schlechte Prognosen aufzeigt. Daher ist es essenziell kontinuierlich neue Behandlungsstrategien zu entwickeln. Ein Behandlungsansatz zielt darauf ab die suppressive Tumormikroumgebung in eine proinflammatorische Mikroumgebung umzuwandeln, die zur Abstossung des Tumors führt. Aktuelle klinische Studien basieren auf der intratumoralen Verabreichung des pro-inflammatorischen Zytokin Interleukin (IL) -12. Das Ziel ist, die Toxizität zu minimieren und gleichzeitig die therapeutische Wirksamkeit zu maximieren. Voraussetzung für die Entwicklung der IL-12-basierten Immuntherapie ist das Verständnis der grundlegenden immunologischen Mechanismen. Mit einem Mausmodell für das Glioblastom konnten wir nachweisen, dass die intratumorale Verabreichung von IL-12 zur Tumorabstossung führt. In der vorliegenden Studie zeigen wir, dass die IL-12 induzierte Tumorkontrolle von der Wirkung auf tumor-infiltrierende CD8+ T-Zellen basiert und zu deren Expansion führt. Gleichzeitig war eine Anhäufung von myeloiden Zellen in der Tumormikroumgebung zu beobachten, wobei CCR2-abbhängige monozytische Zellen für die IL-12 vermittelte Tumorabstossung entbehrlich waren. Die Tumorkontrolle wird von CD103+ dendritischen Zellen innerhalb der Tumormikroumgebung unterstützt, wobei in Abwesenheit von CD103+ dendritischen Zellen eine Tumorkontrolle, aber keine Abstossung von IL-12 überexprimierenden Tumoren stattfindet. Unsere Ergebnisse liefern neue Erkenntnisse über den Mechanismus der IL-12- vermittelten Gliomabstossung, einschliesslich der direkt und indirekt involvierten Zelltypen, die für die Entwicklung neuer Therapiestrategien Berücksichtigtung finden sollten.

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Item Type:Dissertation (monographical)
Referees:Becher Burkhard, van den Broek Maries, Münz Christian
Communities & Collections:04 Faculty of Medicine > Institute of Experimental Immunology
UZH Dissertations
Dewey Decimal Classification:570 Life sciences; biology
Language:English
Place of Publication:Zürich
Date:2018
Deposited On:25 Jan 2019 12:59
Last Modified:09 Jun 2020 14:55
Number of Pages:95
OA Status:Green
Related URLs:https://www.recherche-portal.ch/permalink/f/5u2s2l/ebi01_prod011173384 (Library Catalogue)

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