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The role of erythropoietin in the development of pulmonary hypertension


Schürmann-Huber, Corinne. The role of erythropoietin in the development of pulmonary hypertension. 2009, University of Zurich, Vetsuisse Faculty.

Abstract

Summary

Besides enhancing erythropoiesis, erythropoietin (Epo) has several tissue-protective effects. We tested the impact of elevated Epo plasma levels on pulmonary hypertension and made use of the transgenic mouse line tg6 chronically overexpressing Epo and reaching haematocrit levels of up to 89%. Mice were exposed to normobaric hypoxia (≥ 7% O2) for up to 24 h. Haemodynamic measurements showed a smaller increase in pulmonary artery pressure in hypoxic tg6 mice compared to wild type (wt) controls. Plethysmographic analysis and blood gas determination revealed impaired ventilation and reduced blood oxygenation. Hypoxic tg6 lung tissue showed a more pronounced stabilisation of HIF-1α and -2α as well as HIF binding activity. When comparing hypoxic lung tissue of tg6 and wt animals we did not observe altered mRNA expression of all three prolyl hydroxylases that are important modulators of HIF stabilisation. Interestingly, eNOS mRNA level was elevated in tg6 mice and the NO synthase inhibitor L-NAME reduced the elevation of HIF-1α and -2α protein levels in the lung of hypoxic tg6 mice to a higher extent than in wt. We also replaced tg6 by wt animals that were acutely treated with recombinant human Epo. As we did not observe any difference between Epo-treated and untreated wt mice, we conclude that the protective effects observed in hypoxic tg6 mice are not due to acute effects of Epo, but the result of adaptive mechanisms responding to Epo-induced chronic excessive erythrocytosis. Erythropoietin (Epo) hat, neben der Erythropoiese, verschiedene Gewebe- schützende Effekte. Wir haben den Einfluss von erhöhten Epo-Werten im Plasma auf die pulmonäre Hypertonie untersucht und das Modell der transgenen Maus (tg6) mit chronischer Überexpression von Epo und einem Hämatokrit von bis zu 89% verwendet. Die Mäuse wurden bis zu 24 h lang einer normobaren Hypoxie (≥ 7% O2) ausgesetzt. Hämodynamische Messungen zeigten einen kleineren Anstieg des pulmonären Arteriendruckes in hypoxischen tg6 Mäusen im Vergleich zu den Kontrollen (wt). Plethysmographische Analysen und Blutgasbestimmungen ergaben eine beeinträchtigte Atmung und Sauerstoffsättigung des Blutes. Lungengewebe von hypoxischen tg6 Mäusen zeigte eine erhöhte HIF-1α und -2α Stabilisierung und HIF Bindungsaktivität. Wenn man hypoxisches Lungengewebe von tg6 und wt Tieren vergleicht, beobachtet man keine Veränderung in der mRNA Expression der drei Prolyl-hydroxylasen, den wichtigsten Modulatoren der HIF Stabilisierung. Interessanterweise war die eNOS mRNA in tg6 Mäusen erhöht, währenddem der NO Synthase Hemmer L-NAME den Anstieg von HIF-1α und HIF-2α Protein in der Lunge von hypoxischen tg6 Mäusen stärker reduzierte als in wt. Wir haben die tg6 mit wt Tieren ersetzt, die wir mit rekombinantem humanem Epo behandelt haben. Da wir keinen Unterschied zwischen Epo-behandelten und unbehandelten wt Mäusen beobachtet haben, folgern wir, dass der protektive Effekt von Epo in hypoxischen tg6 Mäusen kein akuter Effekt von Epo darstellt, sondern das Ergebnis von Anpassungsmechanismen aufgrund der Epo-induzierten chronischen exzessiven Erythrozytose.

Abstract

Summary

Besides enhancing erythropoiesis, erythropoietin (Epo) has several tissue-protective effects. We tested the impact of elevated Epo plasma levels on pulmonary hypertension and made use of the transgenic mouse line tg6 chronically overexpressing Epo and reaching haematocrit levels of up to 89%. Mice were exposed to normobaric hypoxia (≥ 7% O2) for up to 24 h. Haemodynamic measurements showed a smaller increase in pulmonary artery pressure in hypoxic tg6 mice compared to wild type (wt) controls. Plethysmographic analysis and blood gas determination revealed impaired ventilation and reduced blood oxygenation. Hypoxic tg6 lung tissue showed a more pronounced stabilisation of HIF-1α and -2α as well as HIF binding activity. When comparing hypoxic lung tissue of tg6 and wt animals we did not observe altered mRNA expression of all three prolyl hydroxylases that are important modulators of HIF stabilisation. Interestingly, eNOS mRNA level was elevated in tg6 mice and the NO synthase inhibitor L-NAME reduced the elevation of HIF-1α and -2α protein levels in the lung of hypoxic tg6 mice to a higher extent than in wt. We also replaced tg6 by wt animals that were acutely treated with recombinant human Epo. As we did not observe any difference between Epo-treated and untreated wt mice, we conclude that the protective effects observed in hypoxic tg6 mice are not due to acute effects of Epo, but the result of adaptive mechanisms responding to Epo-induced chronic excessive erythrocytosis. Erythropoietin (Epo) hat, neben der Erythropoiese, verschiedene Gewebe- schützende Effekte. Wir haben den Einfluss von erhöhten Epo-Werten im Plasma auf die pulmonäre Hypertonie untersucht und das Modell der transgenen Maus (tg6) mit chronischer Überexpression von Epo und einem Hämatokrit von bis zu 89% verwendet. Die Mäuse wurden bis zu 24 h lang einer normobaren Hypoxie (≥ 7% O2) ausgesetzt. Hämodynamische Messungen zeigten einen kleineren Anstieg des pulmonären Arteriendruckes in hypoxischen tg6 Mäusen im Vergleich zu den Kontrollen (wt). Plethysmographische Analysen und Blutgasbestimmungen ergaben eine beeinträchtigte Atmung und Sauerstoffsättigung des Blutes. Lungengewebe von hypoxischen tg6 Mäusen zeigte eine erhöhte HIF-1α und -2α Stabilisierung und HIF Bindungsaktivität. Wenn man hypoxisches Lungengewebe von tg6 und wt Tieren vergleicht, beobachtet man keine Veränderung in der mRNA Expression der drei Prolyl-hydroxylasen, den wichtigsten Modulatoren der HIF Stabilisierung. Interessanterweise war die eNOS mRNA in tg6 Mäusen erhöht, währenddem der NO Synthase Hemmer L-NAME den Anstieg von HIF-1α und HIF-2α Protein in der Lunge von hypoxischen tg6 Mäusen stärker reduzierte als in wt. Wir haben die tg6 mit wt Tieren ersetzt, die wir mit rekombinantem humanem Epo behandelt haben. Da wir keinen Unterschied zwischen Epo-behandelten und unbehandelten wt Mäusen beobachtet haben, folgern wir, dass der protektive Effekt von Epo in hypoxischen tg6 Mäusen kein akuter Effekt von Epo darstellt, sondern das Ergebnis von Anpassungsmechanismen aufgrund der Epo-induzierten chronischen exzessiven Erythrozytose.

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Item Type:Dissertation (monographical)
Referees:Gassmann Max, Glaus Tony
Communities & Collections:05 Vetsuisse Faculty > Institute of Veterinary Physiology
UZH Dissertations
Dewey Decimal Classification:570 Life sciences; biology
Language:English
Place of Publication:Zürich
Date:2009
Deposited On:04 Aug 2009 09:13
Last Modified:08 Feb 2019 14:48
Number of Pages:48
OA Status:Green
Related URLs:https://www.recherche-portal.ch/primo-explore/fulldisplay?docid=ebi01_prod005782211&context=L&vid=ZAD&search_scope=default_scope&tab=default_tab&lang=de_DE (Library Catalogue)

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