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Activation of Fas (CD95) in adipocytes contributes to high fat diet-induced insulin-resistance


Wüest, Stephan. Activation of Fas (CD95) in adipocytes contributes to high fat diet-induced insulin-resistance. 2009, University of Zurich, Faculty of Science.

Abstract

SUMMARY

The prevalence of type 2 diabetes and insulin resistance has risen

dramatically over the last decades. Excess energy intake resulting in

obesity and dysregulation of white adipose tissue (WAT) are important

factors contributing to the development of these metabolic diseases. The

objective of this thesis was to investigate the role of adipocyte-expressed

Fas (CD95) in the development of obesity-induced insulin resistance. In

addition, insulin sensitivity of large and small adipocytes of obese white

adipose tissue was investigated and compared.

Activation of the Fas signalling pathway in cultured 3T3-L1

adipocytes leads to increased secretion of pro-inflammatory cytokines like

IL-6 and KC (murine analogue of IL-8). Moreover, Fas activation in 3T3-L1

adipocytes has negative effects on insulin sensitivity as shown by reduced

insulin-stimulated glucose uptake. In vivo, Fas expression is increased in

isolated adipocytes of insulin resistant mice and in adipose tissue of obese

and diabetic patients. Adipocyte-specific Fas-knockout (AFasKO) mice were

partly protected from HFD-induced deterioration of glucose homeostasis,

and their levels of pro-inflammatory factors in WAT were reduced.

Moreover, AFasKO mice did not develop hepatic steatosis and maintained

hepatic insulin sensitivity. Thus, Fas activation in adipocytes contributes to

adipose tissue inflammation, hepatic steatosis and insulin resistance

induced by obesity.

Hypertrophic adipocytes, a consequence of obesity, are known to

secrete higher amounts of pro-inflammatory factors compared to small

adipocytes. Thus, we hypothesized that large adipocytes may be more

insulin resistant. Interestingly, we found that insulin sensitivity did not differ between small and large adipocytes isolated from the epididymal fat pad of

obese mice. However, large adipocytes secreted higher amounts of free

fatty acids (FFA) compared to small adipocytes under basal conditions.

In conclusion, “dysregulated” adipocytes in obese white adipose

tissue contribute to the development of local and/or systemic insulin

resistance. Large, lipid loaded adipocytes secrete higher amount of FFA,

which might negatively affect insulin sensitivity. Moreover, the Fas (CD95)

pathway is up-regulated in obesity and seems to contribute to local and

systemic insulin resistance via changes in the secretion pattern of

cytokines.



1 ZUSAMMENFASSUNG

Die Prävalenzen von Typ 2 Diabetes und Insulin Resistenz haben in

den letzten Jahren massiv zugenommen. Übergewicht, verursacht durch

einen Überschuss an Energiezufuhr, sowie eine Disregulierung des

weissen Fettgewebes sind wichtige Faktoren, die zu diesen metabolischen

Krankheiten beitragen. Das Ziel dieser Arbeit war es, den Einfluss einer

Fas-Rezeptor (CD95)-Aktivierung in Fettzellen bei der Entstehung der

übergewichts-bedingten Insulinresistenz zu untersuchen. Zusätzlich wurde

die Insulinsensitivität von kleinen und grossen Fettzellen, welche aus dem

gleichen Fettgewebe übergewichtiger Mäuse isoliert wurden, analysiert und

verglichen.

Die Aktivierung des Fas-Signalweges in kultivierten Fettzellen (in

vitro) führt zu einer vermehrten Sekretion von Entzündungsfaktoren wie IL-6

und KC (murines IL-8) aus diesen Zellen. Zudem vermindert die Aktivierung

des Fas-Rezeptors die Insulinsensitivität von 3T3-L1 Adipozyten. In vivo ist

die Expression des Fas-Rezeptors in Fettzellen insulinresistenter Mäuse

sowie im Fettgewebe übergewichtiger und diabetischer Patienten erhöht.

Mäuse, bei denen der Fas-Rezeptor spezifisch in Fettzellen ausgeschaltet

wurde (AFasKO), sind teilweise vor einer Verschlechterung des

Zuckerstoffwechsels (Glukosetoleranz), welche durch eine fettreiche

Ernährung induziert wurde, geschützt. Zudem exprimiert das Fettgewebe

dieser Mäuse weniger Entzündungsfaktoren. AFasKO Mäuse entwickeln,

im Gegensatz zu Wildtyp-Mäusen, keine Fettleber bei fettreicher

Ernährung. Auch die Insulinsensitivität der Leber bleibt erhalten. Folglich

trägt die Aktivierung des Fas-Rezeptors in Fettzellen zur Übergewichts-



2 induzierten Entzündung des Fettgewebes, zur Entstehung der Fettleber

sowie der Insulinresistenz bei.

Hypertrophe Fettzellen, welche sich vermehrt im Fettgewebe von

Übergewichtigen finden, sezernieren mehr Entzündungsfaktoren als kleine

Fettzellen. Wir stellten die Hypothese auf, dass hypertrophe Fettzellen

vermehrt insulinresistent sind. Überraschenderweise fanden wir, dass die

Insulinsensitivität zwischen kleinen und grossen Fettzellen, welche aus dem

gleichem Fettgewebe übergewichtiger Mäuse isoliert wurden, gleich ist.

Grosse Fettzellen sezernieren aber mehr freie Fettsäuren und tragen

möglicherweise so zu einer vermehrten Ganzkörper-Insulinresistenz bei.

Zusammfassend lässt sich sagen, dass eine Disregulation des

Fettzellstoffwechsels, wie sie im Rahmen einer Adipositas auftreten kann,

eine wichtige Rolle in der Entstehung der lokalen und systemischen

Insulinresistenz spielt. Grosse, lipidreiche Fettzellen sezernieren vermehrt

freie Fettsäuren. Fettsäuren können die Insulinsensitivität sowohl lokal, im

Fettgewebe, wie auch systemisch vermindern. Des Weiteren können

Fettzellen ihr Sekretionsmuster aufgrund vermehrter Fas-Rezeptor-

Aktivierung verändern. Eine vermehrte Freisetzung von

Entzündungsfaktoren kann sowohl lokal wie auch systemisch (hepatisch)

eine Insulinresistenz induzieren.



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Abstract

SUMMARY

The prevalence of type 2 diabetes and insulin resistance has risen

dramatically over the last decades. Excess energy intake resulting in

obesity and dysregulation of white adipose tissue (WAT) are important

factors contributing to the development of these metabolic diseases. The

objective of this thesis was to investigate the role of adipocyte-expressed

Fas (CD95) in the development of obesity-induced insulin resistance. In

addition, insulin sensitivity of large and small adipocytes of obese white

adipose tissue was investigated and compared.

Activation of the Fas signalling pathway in cultured 3T3-L1

adipocytes leads to increased secretion of pro-inflammatory cytokines like

IL-6 and KC (murine analogue of IL-8). Moreover, Fas activation in 3T3-L1

adipocytes has negative effects on insulin sensitivity as shown by reduced

insulin-stimulated glucose uptake. In vivo, Fas expression is increased in

isolated adipocytes of insulin resistant mice and in adipose tissue of obese

and diabetic patients. Adipocyte-specific Fas-knockout (AFasKO) mice were

partly protected from HFD-induced deterioration of glucose homeostasis,

and their levels of pro-inflammatory factors in WAT were reduced.

Moreover, AFasKO mice did not develop hepatic steatosis and maintained

hepatic insulin sensitivity. Thus, Fas activation in adipocytes contributes to

adipose tissue inflammation, hepatic steatosis and insulin resistance

induced by obesity.

Hypertrophic adipocytes, a consequence of obesity, are known to

secrete higher amounts of pro-inflammatory factors compared to small

adipocytes. Thus, we hypothesized that large adipocytes may be more

insulin resistant. Interestingly, we found that insulin sensitivity did not differ between small and large adipocytes isolated from the epididymal fat pad of

obese mice. However, large adipocytes secreted higher amounts of free

fatty acids (FFA) compared to small adipocytes under basal conditions.

In conclusion, “dysregulated” adipocytes in obese white adipose

tissue contribute to the development of local and/or systemic insulin

resistance. Large, lipid loaded adipocytes secrete higher amount of FFA,

which might negatively affect insulin sensitivity. Moreover, the Fas (CD95)

pathway is up-regulated in obesity and seems to contribute to local and

systemic insulin resistance via changes in the secretion pattern of

cytokines.



1 ZUSAMMENFASSUNG

Die Prävalenzen von Typ 2 Diabetes und Insulin Resistenz haben in

den letzten Jahren massiv zugenommen. Übergewicht, verursacht durch

einen Überschuss an Energiezufuhr, sowie eine Disregulierung des

weissen Fettgewebes sind wichtige Faktoren, die zu diesen metabolischen

Krankheiten beitragen. Das Ziel dieser Arbeit war es, den Einfluss einer

Fas-Rezeptor (CD95)-Aktivierung in Fettzellen bei der Entstehung der

übergewichts-bedingten Insulinresistenz zu untersuchen. Zusätzlich wurde

die Insulinsensitivität von kleinen und grossen Fettzellen, welche aus dem

gleichen Fettgewebe übergewichtiger Mäuse isoliert wurden, analysiert und

verglichen.

Die Aktivierung des Fas-Signalweges in kultivierten Fettzellen (in

vitro) führt zu einer vermehrten Sekretion von Entzündungsfaktoren wie IL-6

und KC (murines IL-8) aus diesen Zellen. Zudem vermindert die Aktivierung

des Fas-Rezeptors die Insulinsensitivität von 3T3-L1 Adipozyten. In vivo ist

die Expression des Fas-Rezeptors in Fettzellen insulinresistenter Mäuse

sowie im Fettgewebe übergewichtiger und diabetischer Patienten erhöht.

Mäuse, bei denen der Fas-Rezeptor spezifisch in Fettzellen ausgeschaltet

wurde (AFasKO), sind teilweise vor einer Verschlechterung des

Zuckerstoffwechsels (Glukosetoleranz), welche durch eine fettreiche

Ernährung induziert wurde, geschützt. Zudem exprimiert das Fettgewebe

dieser Mäuse weniger Entzündungsfaktoren. AFasKO Mäuse entwickeln,

im Gegensatz zu Wildtyp-Mäusen, keine Fettleber bei fettreicher

Ernährung. Auch die Insulinsensitivität der Leber bleibt erhalten. Folglich

trägt die Aktivierung des Fas-Rezeptors in Fettzellen zur Übergewichts-



2 induzierten Entzündung des Fettgewebes, zur Entstehung der Fettleber

sowie der Insulinresistenz bei.

Hypertrophe Fettzellen, welche sich vermehrt im Fettgewebe von

Übergewichtigen finden, sezernieren mehr Entzündungsfaktoren als kleine

Fettzellen. Wir stellten die Hypothese auf, dass hypertrophe Fettzellen

vermehrt insulinresistent sind. Überraschenderweise fanden wir, dass die

Insulinsensitivität zwischen kleinen und grossen Fettzellen, welche aus dem

gleichem Fettgewebe übergewichtiger Mäuse isoliert wurden, gleich ist.

Grosse Fettzellen sezernieren aber mehr freie Fettsäuren und tragen

möglicherweise so zu einer vermehrten Ganzkörper-Insulinresistenz bei.

Zusammfassend lässt sich sagen, dass eine Disregulation des

Fettzellstoffwechsels, wie sie im Rahmen einer Adipositas auftreten kann,

eine wichtige Rolle in der Entstehung der lokalen und systemischen

Insulinresistenz spielt. Grosse, lipidreiche Fettzellen sezernieren vermehrt

freie Fettsäuren. Fettsäuren können die Insulinsensitivität sowohl lokal, im

Fettgewebe, wie auch systemisch vermindern. Des Weiteren können

Fettzellen ihr Sekretionsmuster aufgrund vermehrter Fas-Rezeptor-

Aktivierung verändern. Eine vermehrte Freisetzung von

Entzündungsfaktoren kann sowohl lokal wie auch systemisch (hepatisch)

eine Insulinresistenz induzieren.



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Additional indexing

Item Type:Dissertation (monographical)
Referees:Konrad Daniel, Verrey F
Communities & Collections:UZH Dissertations
Dewey Decimal Classification:570 Life sciences; biology
610 Medicine & health
Language:English
Place of Publication:Zürich
Date:2009
Deposited On:23 Sep 2009 14:53
Last Modified:24 Sep 2019 16:13
Number of Pages:0
Additional Information:Enthält Sonderdrucke
OA Status:Green
Related URLs:https://www.recherche-portal.ch/primo-explore/fulldisplay?docid=ebi01_prod005860035&context=L&vid=ZAD&search_scope=default_scope&tab=default_tab&lang=de_DE (Library Catalogue)

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