Nukleäre Rezeptoren beim hepatischen und intestinalen Medikamententransport

Abstract

Die Bioverfügbarkeit von Pharmaka hängt vom Ausmaß der Resorption im Darm, der Biotransformation und dem Eliminationsweg ab. Die Resorption im Darm erfolgt über Transportproteine der Lamina epithelialis mucosae. Die Biotransformation beginnt bereits in intestinalen Epithelzellen und die aufgenommenen Xenobiotika werden über Effluxpumpen der basalen oder apikalen Membran in die Blutbahn bzw. zurück in das Darmlumen abgegeben [1]. Das Pfortaderblut erreicht die basolaterale (sinusoidale) Hepatozytenmembran, die ihrerseits mit multiplen Transportsystemen ausgestattet ist. Xenobiotika werden in unterschiedlichem Ausmaß von Hepatozyten aufgenommen und in Phase-I/II-Reaktionen biotransformiert. Die entstandenen polaren Medikamentenmetaboliten können über Effluxpumpen der basolateralen oder kanalikulären (apikalen) Hepatozytenmembran in das venöse Blut bzw. in die Galle ausgeschieden werden.

Nukleäre Rezeptoren sind Liganden-aktivierte Transkriptionsfaktoren, welche durch ein breites Spektrum von Xenobiotika und endogenen lipophilen Substanzen aktiviert werden. Das humane Genom enthält 48 Mitglieder dieser Gen-Superfamilie [2], welche die Subfamilien der Steroidhormonrezeptoren und der „orphanen“ nukleären Rezeptoren umfasst. Letztere werden in „adoptierte“ orphane nukleäre Rezeptoren umbenannt, sobald ein endogener Ligand bekannt ist. Daher werden endokrine, adoptierte orphane und orphane nukleäre Rezeptoren unterschieden, je nach physiologischem Liganden und potentieller Funktion [3]. Nukleäre Steroidhormonrezeptoren, wie der Glukokortikoid-Rezeptor (GR), Mineralokortikoid-Rezeptor (MR), Östrogen-Rezeptor (ER), Androgen-Rezeptor (AR) und Progesteron-Rezeptor (PR), binden DNA als Homodimere und ihre Liganden sind endogene Steroidhormone. Orphane nukleäre Rezeptoren binden DNA als Heterodimere mit dem Retinoid-X-Rezeptor (RXR). Zu den wichtigsten Liganden zählen Fettsäuren (für PPARα, den „peroxisome proliferator activated receptor“), Oxysterole (für LXR, den „liver X receptor“), Gallensäuren (für FXR, den „farnesoid X receptor“, PXR, den „ pregnane X receptor“, und VDR, den Vitamin-D-Rezeptor) und Xenobiotika (für PXR und CAR, den „constitutive androstane receptor“). Nukleäre Rezeptoren sind entscheidende Regulatoren der entgiftenden Enzym- und Transportsysteme in der Leber und im Darm, die durch Xenobiotika und endogene lipophile Substanzen aktiviert werden.