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Die Rolle von Organic-Anion-Transporting-Polypeptides (OATPs) in der Wirkung von Lokalanästhetika


Antener, Enrica Barbara. Die Rolle von Organic-Anion-Transporting-Polypeptides (OATPs) in der Wirkung von Lokalanästhetika. 2019, University of Zurich, Faculty of Medicine.

Abstract

Lokalanästhetika unterbrechen via Blockade von Natriumkanälen die Fortleitung von Aktionspotentialen entlang neuronaler Strukturen. [1] Wie Lokalanästhetika an ihren Effektort am Natriumkanal gelangen ist noch weitgehend ungeklärt. Viele gelöste Stoffe benötigen Transporter, um in Zellen zu gelangen. [2] Transporter, welche die Aufnahme von Medikamenten in Zellen vermitteln, gehören zur Superfamily of Solute Carriers (SLC). Eine Untergruppe der Superfamily of Solute Carriers (SLC) bildet die Gruppe der Organic- Anion-Transporting-Polypeptides (OATPs), welche wiederum in Unterfamilien unterteilt wird. [3] OATPs finden sich im ganzen Körper und transportieren eine Vielzahl unterschiedlicher endogener und exogener Stoffe. [3, 4] In neuronalem Gewebe findet sich unter anderem OATP1A2. [5-9] Ausgehend von der Tatsache, dass OATPs die Membranpassage von verschiedenen Medikamenten vermitteln und Vertreter der OATP-Familie unter anderem in neuronalem Gewebe exprimiert werden, stellten wir die Hypothese auf, dass OATPs, insbesondere OATP1A2 wegen seiner Expression in Neuronen, in der Wirkung von Lokalanästhetika eine Rolle spielen könnten. Um diese Hypothese zu testen, untersuchten wir mittels Transport- und Interaktionsexperimenten in vitro, ob die Lokalanästhetika Lidocain und Procainamid mögliche Substrate von OATP1A2 sind und ob diese einen Einfluss auf den Transport von bekannten Substraten von OATP1A2 haben. Ausgehend von einer zu vermutenden Überlappung der Substratspezifität, untersuchten wir in Interaktionsexperimenten für OATP1B1, OATP1B3 und OATP2B1, ob die oben genannten Substanzen und weitere im klinischen Alltag verwendete Lokalanästhetika einen Einfluss auf den Transport von bekannten Substraten von OATP1B1, OATP1B3 und OATP2B1 haben. Für die Experimente mit OATP1A2 verwendeten wir HEK-293-Zellen, welche wir transient mit humanem OATP1A2 transfizierten. Für die Experimente mit OATP1B1, OATP1B3 und OATP2B1 verwendeten wir stabil transfizierte CHO-Zellen. Der Transportnachweis erfolgte unter Verwendung von radioaktiv markierten Testsubstanzen. Unsere Experimente zeigten mit sämtlichen getesteten Lokalanästhetika weder für OATP1A2 noch für OATP1B1, OATP1B3 und OATP2B1 einen relevanten Transport oder eine relevante Interaktion mit einem bekannten OATP-Substrat. OATPs dürften somit in der Wirkung von Lokalanästhetika keine wesentliche Rolle spielen.

Abstract

Lokalanästhetika unterbrechen via Blockade von Natriumkanälen die Fortleitung von Aktionspotentialen entlang neuronaler Strukturen. [1] Wie Lokalanästhetika an ihren Effektort am Natriumkanal gelangen ist noch weitgehend ungeklärt. Viele gelöste Stoffe benötigen Transporter, um in Zellen zu gelangen. [2] Transporter, welche die Aufnahme von Medikamenten in Zellen vermitteln, gehören zur Superfamily of Solute Carriers (SLC). Eine Untergruppe der Superfamily of Solute Carriers (SLC) bildet die Gruppe der Organic- Anion-Transporting-Polypeptides (OATPs), welche wiederum in Unterfamilien unterteilt wird. [3] OATPs finden sich im ganzen Körper und transportieren eine Vielzahl unterschiedlicher endogener und exogener Stoffe. [3, 4] In neuronalem Gewebe findet sich unter anderem OATP1A2. [5-9] Ausgehend von der Tatsache, dass OATPs die Membranpassage von verschiedenen Medikamenten vermitteln und Vertreter der OATP-Familie unter anderem in neuronalem Gewebe exprimiert werden, stellten wir die Hypothese auf, dass OATPs, insbesondere OATP1A2 wegen seiner Expression in Neuronen, in der Wirkung von Lokalanästhetika eine Rolle spielen könnten. Um diese Hypothese zu testen, untersuchten wir mittels Transport- und Interaktionsexperimenten in vitro, ob die Lokalanästhetika Lidocain und Procainamid mögliche Substrate von OATP1A2 sind und ob diese einen Einfluss auf den Transport von bekannten Substraten von OATP1A2 haben. Ausgehend von einer zu vermutenden Überlappung der Substratspezifität, untersuchten wir in Interaktionsexperimenten für OATP1B1, OATP1B3 und OATP2B1, ob die oben genannten Substanzen und weitere im klinischen Alltag verwendete Lokalanästhetika einen Einfluss auf den Transport von bekannten Substraten von OATP1B1, OATP1B3 und OATP2B1 haben. Für die Experimente mit OATP1A2 verwendeten wir HEK-293-Zellen, welche wir transient mit humanem OATP1A2 transfizierten. Für die Experimente mit OATP1B1, OATP1B3 und OATP2B1 verwendeten wir stabil transfizierte CHO-Zellen. Der Transportnachweis erfolgte unter Verwendung von radioaktiv markierten Testsubstanzen. Unsere Experimente zeigten mit sämtlichen getesteten Lokalanästhetika weder für OATP1A2 noch für OATP1B1, OATP1B3 und OATP2B1 einen relevanten Transport oder eine relevante Interaktion mit einem bekannten OATP-Substrat. OATPs dürften somit in der Wirkung von Lokalanästhetika keine wesentliche Rolle spielen.

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Item Type:Dissertation (monographical)
Referees:Kullak-Ublick Gerd A
Communities & Collections:04 Faculty of Medicine > University Hospital Zurich > Clinic for Clinical Pharmacology and Toxicology
UZH Dissertations
Dewey Decimal Classification:610 Medicine & health
Language:German
Date:2019
Deposited On:28 Mar 2022 06:47
Last Modified:28 Mar 2022 06:47
OA Status:Green
  • Content: Published Version