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Identification of early inflammatory genes involved in adenosine signaling using a pharmacogenomics approach


Paine, Catherine. Identification of early inflammatory genes involved in adenosine signaling using a pharmacogenomics approach. 2009, University of Zurich, Vetsuisse Faculty.

Abstract

Summary

Adenosine is a paradoxical inflammatory modulator. It can both participate in inflammatory shutdown and also mediate the persistence of inflammation, by activating different adenosine receptors (AR). Here, a pharmacogenomics approach was employed to identify AR sub-type specific cellular signals in the human mast cell-line 1 (HMC-1). Two gene products previously not associated to adenosine signaling were further characterized. First, we determined that AR activation results in upreguation and secretion of macrophage inflammatory protein-1 beta (MIP-1β) into the cell culture medium, suggesting a mechanism by which adenosine can modulate chemotaxis by mast cells. Second, we detected a sharp upregulation of the inflammatory transcription factors NR4A2 and NR4A3, accompanied by an increase in their transcriptional activity. Notably, this effect appears to be mediated by A2BAR and A3AR, while A2AAR activation counteracted NR4A2 and NR4A3 induction by other ARs. Furthermore, while non-selective AR activation strongly potentiated PMA/I-mediated induction of NR4As, selective A2AAR engagement partially revoked it, indicating that A2AAR modulatory effect is conserved to other pro-inflammatory stimuli. Overall, these findings show that AR activation can have broad regulatory effects on human mast cells, not only by a direct effect on inflammation-associated factors, but also by influencing the recruitment of inflammatory cells through chemotactic cytokines.



1 Adenosin ist ein paradoxer Entzündungsmodulator, der einerseits eine entzündungshemmende Wirkung haben kann und andererseits das Entzündungsgeschehen verlängern kann. In diesen Versuchen wurden mit Hilfe der Pharmakogenomik subtypen-spezifische Zellsignale der Adenosinsrezeptoren (AR) in der humanen Mastzelllinie-1 (HMC-1) identifiziert. Es wurden zwei Genprodukte, die bisher nicht mit Adenosin- induzierter Zellvermittlung assoziiert wurden, genauer charakterisiert. Wir stellten fest, dass die AR-Aktivierung in einer Aufregulierung und Sekretion des ‚macrophage inflammatory protein-1 beta’ (MIP-1β) resultiert, was auf eine Adenosin-induzierte Modulierung der Chemotaxis über die Mastzellen schliessen lässt. Zudem konnten wir eine Aufregulierung der Transkriptionsfaktoren NR4A2 und NR4A3 beobachten. Dieser Effekt scheint von den AR Subtypen A2B und A3 vermittelt zu sein, wobei der AR-Subtyp A2A dieser Aktivierung entgegenwirkt. Darüber hinaus erkannten wir, dass eine nicht-selektive AR-Aktivierung die PMA/I-vermittelte Induktion der NR4A potentiert, während dem eine selektive Aktivierung des A2AAR dies teilweise rückgängig macht. Dies deutet darauf hin, dass der modulierende Effekt des A2AAR an andere proinflammatorische Stimuli gebunden sein muss. Insgesamt zeigen diese Ergebnisse, dass die AR-Aktivierung nicht nur über eine direkte Signalwirkung auf entzündungs-assoziierte Faktoren, sondern auch über die chemotaktische Rekrutierung von Entzündungszellen einen regulatorischen Effekt auf humane Mastzellen haben kann.



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Adenosine is a paradoxical inflammatory modulator. It can both participate in inflammatory shutdown and also mediate the persistence of inflammation, by activating different adenosine receptors (AR). Here, a pharmacogenomics approach was employed to identify AR sub-type specific cellular signals in the human mast cell-line 1 (HMC-1). Two gene products previously not associated to adenosine signaling were further characterized. First, we determined that AR activation results in upreguation and secretion of macrophage inflammatory protein-1 beta (MIP-1β) into the cell culture medium, suggesting a mechanism by which adenosine can modulate chemotaxis by mast cells. Second, we detected a sharp upregulation of the inflammatory transcription factors NR4A2 and NR4A3, accompanied by an increase in their transcriptional activity. Notably, this effect appears to be mediated by A2BAR and A3AR, while A2AAR activation counteracted NR4A2 and NR4A3 induction by other ARs. Furthermore, while non-selective AR activation strongly potentiated PMA/I-mediated induction of NR4As, selective A2AAR engagement partially revoked it, indicating that A2AAR modulatory effect is conserved to other pro-inflammatory stimuli. Overall, these findings show that AR activation can have broad regulatory effects on human mast cells, not only by a direct effect on inflammation-associated factors, but also by influencing the recruitment of inflammatory cells through chemotactic cytokines.



1 Adenosin ist ein paradoxer Entzündungsmodulator, der einerseits eine entzündungshemmende Wirkung haben kann und andererseits das Entzündungsgeschehen verlängern kann. In diesen Versuchen wurden mit Hilfe der Pharmakogenomik subtypen-spezifische Zellsignale der Adenosinsrezeptoren (AR) in der humanen Mastzelllinie-1 (HMC-1) identifiziert. Es wurden zwei Genprodukte, die bisher nicht mit Adenosin- induzierter Zellvermittlung assoziiert wurden, genauer charakterisiert. Wir stellten fest, dass die AR-Aktivierung in einer Aufregulierung und Sekretion des ‚macrophage inflammatory protein-1 beta’ (MIP-1β) resultiert, was auf eine Adenosin-induzierte Modulierung der Chemotaxis über die Mastzellen schliessen lässt. Zudem konnten wir eine Aufregulierung der Transkriptionsfaktoren NR4A2 und NR4A3 beobachten. Dieser Effekt scheint von den AR Subtypen A2B und A3 vermittelt zu sein, wobei der AR-Subtyp A2A dieser Aktivierung entgegenwirkt. Darüber hinaus erkannten wir, dass eine nicht-selektive AR-Aktivierung die PMA/I-vermittelte Induktion der NR4A potentiert, während dem eine selektive Aktivierung des A2AAR dies teilweise rückgängig macht. Dies deutet darauf hin, dass der modulierende Effekt des A2AAR an andere proinflammatorische Stimuli gebunden sein muss. Insgesamt zeigen diese Ergebnisse, dass die AR-Aktivierung nicht nur über eine direkte Signalwirkung auf entzündungs-assoziierte Faktoren, sondern auch über die chemotaktische Rekrutierung von Entzündungszellen einen regulatorischen Effekt auf humane Mastzellen haben kann.



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Additional indexing

Item Type:Dissertation (monographical)
Referees:Althaus Felix R, Hottiger Michael O
Communities & Collections:UZH Dissertations
Dewey Decimal Classification:570 Life sciences; biology
Language:English
Place of Publication:Zürich
Date:2009
Deposited On:10 Feb 2010 15:52
Last Modified:08 Feb 2019 14:50
Number of Pages:46
OA Status:Green
Related URLs:https://www.recherche-portal.ch/primo-explore/fulldisplay?docid=ebi01_prod005864704&context=L&vid=ZAD&search_scope=default_scope&tab=default_tab&lang=de_DE (Library Catalogue)

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