Abstract
The pancreatic hormone amylin inhibits food intake activating neurons in the area postrema (AP) of the brainstem. This excitation is transmitted via neuronal projections to the nucleus of the solitary tract (NTS). Amylin also acts as growth factor in bone cells, pancreatic islets and the kidney. The current study explored whether amylin exerts neurotrophic effects during early brain development that may contribute to the growth of neuronal pathways originating in the AP. The lipophilic tracer DiI was used to analyze AP-NTS projections in postnatal amylin deficient (IAPP-/-) mice and their wildtype littermates (IAPP+/+). In 10 day old neonates the average fiber density in the NTS of IAPP-/- mice was significantly reduced compared to IAPP+/+ littermates. Interestingly, there seemed to be neuronal remodelling processes between postnatal day 10 and 14 which were reflected by a decrease in the NTS fiber density of IAPP+/+. From postnatal day 6 to 9 plasma amylin levels in neonates were similar to amylin levels of adult mice. This study provides first evidence for a critical function of amylin as a neurotrophic factor affecting the development of important brainstem pathways controlling food intake. The present findings substantiate the concept that the developing brain is imprinted by hormonal influences during the perinatal stage. Such processes may have an impact on the risk to develop metabolic diseases (e.g. diabetes mellitus) and excessive body weight (obesity) later in life.
Das Pankreas-Hormon Amylin aktiviert Neurone in der im Hirnstamm gelegenen Area Postrema (AP) und hemmt damit die Futteraufnahme. Diese exzitatorischen Effekte werden über neuronale Projektionen zum Nucleus tractus solitarii (NTS) übertragen. Ausserdem wirkt Amylin auch als Wachstumsfaktor in Knochenzellen, im Pankreas und in der Niere. Die vorliegende Arbeit untersucht, ob Amylin neurotrophische Effekte während der frühen Entwicklung des Gehirns ausübt und somit am Wachstum von Nervenbahnen, die aus der AP entspringen, beteiligt ist. Der lipophile Fluoreszenz-Farbstoffes DiI wurde verwendet, um diese AP-NTS Projektionen von postnatalen Amylin defizienten Mäusen (IAPP-/-) und deren Wildtyp-Wurfgeschwistern (IAPP+/+) zu analysieren. Die durchschnittliche Faserdichte im NTS von neugeborenen 10 Tage alten IAPP -/- Mäusen war signifikant reduziert, verglichen mit IAPP+/+ Wurfgeschwistern. Interessanterweise scheint es zwischen dem postnatalem Tag 10 und Tag 14 neuronale Umbau-Prozesse zu geben, welche durch eine Verminderung der Faserdichte im NTS von IAPP+/+ Mäusen gekennzeichnet waren. Amylin Plasmaspiegel von Tag 6 bis Tag 9 nach der Geburt waren ähnlich hoch wie Werte von adulten Mäusen. Die vorliegende Studie konnte erstmals eine massgebliche Funktion von Amylin als neurotrophischer Faktor nachweisen. Diese Funktion scheint an der Entwicklung von wichtigen Nervenbahnen im Hirnstamm beteiligt zu sein, die ihrerseits in der Regulation der Nahrungsaufnahme involviert sind. Die Ergebnisse untermauern daher ein Konzept, nach dem hormonelle Einflüsse im perinatalen Stadium das sich entwickelnde Gehirn prägen und dieses möglicherweise sensibel auf hormonelle Faktoren reagiert. Wie sich immer mehr abzeichnet, scheint das Risiko zur Entstehung von Stoffwechselkrankheiten (z.B. Diabetes Mellitus) und übermässiges Körpergewicht (Fettsucht) möglicherweise von solchen Prozessen beeinflusst zu werden.
Hermann, Andreas