Abstract
Die Alzheimer’sche Erkrankung ist gekennzeichnet durch aus Aβ-Peptid bestehende Amyloid Plaques sowie Neurofibrillenbündel, welche aus hyperphosphoryliertem Tau-Protein bestehen. P301L Tau-transgene Mäuse sind ein Modell für die Taupathologie bei der Alzheimer’schen Erkrankung. Die Analyse der P301L Tau-transgenen und Wildtyp-Kontrollhirne mit Proteomik zeigte drei prinzipielle Kategorien differentiell regulierter Proteine als Folge der P301L Tau-Expression auf: Proteine mit einer Rolle im Stoffwechsel wie beispielsweise Komponenten der mitochondriellen Atmungskette, Proteine im Zusammenhang mit oxidativem Stress und Funktionen in der Reaktive Sauerstoff-Spezies (ROS) Detoxifikation sowie synaptische Proteine. Es ist bedeutsam, dass die Reduktion der Mengen an mitochondrialem Komplex V in den P301L Tau-transgenen Mäusen - wie in der Proteomanalyse aufgezeigt - in humanen P301L FTDP-17 Gehirnen bestätigt werden konnte. Eine eingehende funktionelle Analyse zeigte eine mitochondriale Dysfunktion in P301L Tau- transgenen Mäusen zusammen mit einer reduzierten Aktivität der NADH-Ubiquinon-Oxidoreduktase und, als Funktion des Alters, eine reduzierte mitochondriale Atmung und ATP Synthese. Die mitochondriale Dysfunktion war assoziiert mit erhöhten Mengen an ROS in alten transgenen Mäusen. Die verstärkte Taupathologie in alten homozygoten P301L Tau-transgenen Mäusen zeigte modifizierte Mengen an Lipidperoxidation und die Hochregulation antioxidanter Enzyme als Antwort auf den oxidativen Stress auf.
Alzheimer’s disease is characterised by extracellular plaques of fibrillar β-amyloid peptides and intracellular neurofibrillary tangles composed of hyperphosphorylated tau protein. The mutant P301L tau transgenic mouse models the tau pathological component of Alzheimer’s disease. Analysis of P301L tau transgenic and wild-type control mouse brains by proteomics revealed three principal categories of proteins differentially regulated by P301L tau expression: metabolism related proteins including mitochondrial respiratory chain complex components, oxidative stress related enzymes implicated in reactive oxygen species (ROS) detoxification and synaptic related proteins. Significantly, the reduction in mitochondrial complex V levels in the P301L tau mice shown using proteomics was also confirmed as decreased in human P301L FTDP-17 brains. Functional analysis demonstrated a mitochondrial dysfunction in P301L tau mice together with reduced NADH- ubiquinone oxidoreductase activity and, with age, impaired mitochondrial respiration and ATP synthesis. Mitochondrial dysfunction was associated with higher levels of ROS in aged transgenic mice. Increased tau pathology as in aged homozygous P301L tau mice revealed modified lipid peroxidation levels and the up-regulation of antioxidant enzymes in response to oxidative stress.
David, Della Crystal