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Protein phosphatase 2A in Alzheimer's disease pathogenesis, memory and development


Schild, Andreas. Protein phosphatase 2A in Alzheimer's disease pathogenesis, memory and development. 2005, University of Zurich, Faculty of Science.

Abstract

In both, Alzheimer's disease (AD) and frontotemporal dementia (FTD), potein tau is hyperphosphorylated, detaches from the microtubules and forms filaments. Tau is a substrate of protein phosphatase 2A (PP2A). PP2A is a family of heterotrimeric enzymes with diverse functions under physiologic and pathologic conditions. In brains of AD patients, mRNA levels of individual subunits of PP2A have been found to be reduced and to affect PP2A activity, which correlated with tangle load. Since specific inhibition of PP2A in vivo is not possible chemically, we have designed dominant negative transgenic mouse models with altered PP2A composition and/or activity, by overexpression of the mutant catalytic subunits L199P and L309A. Leucine 199 of the catalytic subunit C? is in the catalytic core while the carboxyterminal leucine 309 plays a crucial role in the recruitment of regulatory subunits into the complex in vitro, a process that determines substrate specificity of PP2A. Our novel transgenic mouse models, together with the consolidated findings from the present studies on the distribution of PR55/B subunits and their abundance in mice and human cell lines, provide valuable tools to study the role of PR55/B regulatory subunits in PP2A specificity and activity. Our results have thereby facilitated the development and analysis of in vivo models of PP2A function in the brain, have contributed to the understanding of PP2A composition and specificity as well as the development of the lacrimal system, and have further revealed an involvement of PP2A activity in memory retrieval of mice.

Bei der Alzheimer-Erkrankung und Frontotemperalen Demenz (FTD) ist das Protein Tau überphosphoryliert und bindet dadurch weniger gut an Mikrotubuli, was die Bildung von Filamenten begünstigt. Tau ist ein Substrat der Protein Phosphatase 2A (PP2A). PP2A ist eine Familie von heterotrimeren Enzymen mit verschiedensten Funktionen unter physiologischen und pathologischen Bedingungen. In Gehirnen von Alzheimerpatienten sind verminderte mRNA Mengen bestimmter PP2A Untereinheiten und eine reduzierte PP2A Aktivität gefunden worden, welche mit der Anzahl Tangles korrelierte. Da eine spezifische Inhibierung von PP2A in vivo chemisch nicht möglich ist, haben wir dominant negative transgene Mäuse mit veränderter PP2A Zusammensetzung und/oder Aktivität entwickelt, welche die mutierten C? Untereinheiten L199P und L309A überexprimieren. Leucin 199 der katalytischen Untereinheit C? ist wichtig für die Aktivität von PP2A, während Leucin 309 in vitro eine entscheidende Rolle beim Rekrutieren von regulatorischen Untereinheiten in den Komplex spielt, ein Prozess, der die Substratspezifität von PP2A bestimmt.Unsere neuen transgenen Maus-Modelle, zusammen mit den Erkenntnissen aus den vorliegenden Studien über die Verteilung von PR55/B Einheiten und deren Vorkommen in Mäusen und humanen Zelllinien, sind wertvolle Hilfsmittel, um den Einfluss von PR55/B auf die Spezifität und Aktivität von PP2A zu erforschen. Unsere Resultate haben damit die Entwicklung und Analyse von in vivo Modellen der Funktion von PP2A im Gehirn vereinfacht, haben Beiträge zum Verständnis der PP2A Zusammensetzung und Aktivität sowie der Entwicklung des Tränendrüsensystems geleistet, und haben ausserdem eine Funktion von PP2A beim Erinnern in Mäusen aufgezeigt.

Abstract

In both, Alzheimer's disease (AD) and frontotemporal dementia (FTD), potein tau is hyperphosphorylated, detaches from the microtubules and forms filaments. Tau is a substrate of protein phosphatase 2A (PP2A). PP2A is a family of heterotrimeric enzymes with diverse functions under physiologic and pathologic conditions. In brains of AD patients, mRNA levels of individual subunits of PP2A have been found to be reduced and to affect PP2A activity, which correlated with tangle load. Since specific inhibition of PP2A in vivo is not possible chemically, we have designed dominant negative transgenic mouse models with altered PP2A composition and/or activity, by overexpression of the mutant catalytic subunits L199P and L309A. Leucine 199 of the catalytic subunit C? is in the catalytic core while the carboxyterminal leucine 309 plays a crucial role in the recruitment of regulatory subunits into the complex in vitro, a process that determines substrate specificity of PP2A. Our novel transgenic mouse models, together with the consolidated findings from the present studies on the distribution of PR55/B subunits and their abundance in mice and human cell lines, provide valuable tools to study the role of PR55/B regulatory subunits in PP2A specificity and activity. Our results have thereby facilitated the development and analysis of in vivo models of PP2A function in the brain, have contributed to the understanding of PP2A composition and specificity as well as the development of the lacrimal system, and have further revealed an involvement of PP2A activity in memory retrieval of mice.

Bei der Alzheimer-Erkrankung und Frontotemperalen Demenz (FTD) ist das Protein Tau überphosphoryliert und bindet dadurch weniger gut an Mikrotubuli, was die Bildung von Filamenten begünstigt. Tau ist ein Substrat der Protein Phosphatase 2A (PP2A). PP2A ist eine Familie von heterotrimeren Enzymen mit verschiedensten Funktionen unter physiologischen und pathologischen Bedingungen. In Gehirnen von Alzheimerpatienten sind verminderte mRNA Mengen bestimmter PP2A Untereinheiten und eine reduzierte PP2A Aktivität gefunden worden, welche mit der Anzahl Tangles korrelierte. Da eine spezifische Inhibierung von PP2A in vivo chemisch nicht möglich ist, haben wir dominant negative transgene Mäuse mit veränderter PP2A Zusammensetzung und/oder Aktivität entwickelt, welche die mutierten C? Untereinheiten L199P und L309A überexprimieren. Leucin 199 der katalytischen Untereinheit C? ist wichtig für die Aktivität von PP2A, während Leucin 309 in vitro eine entscheidende Rolle beim Rekrutieren von regulatorischen Untereinheiten in den Komplex spielt, ein Prozess, der die Substratspezifität von PP2A bestimmt.Unsere neuen transgenen Maus-Modelle, zusammen mit den Erkenntnissen aus den vorliegenden Studien über die Verteilung von PR55/B Einheiten und deren Vorkommen in Mäusen und humanen Zelllinien, sind wertvolle Hilfsmittel, um den Einfluss von PR55/B auf die Spezifität und Aktivität von PP2A zu erforschen. Unsere Resultate haben damit die Entwicklung und Analyse von in vivo Modellen der Funktion von PP2A im Gehirn vereinfacht, haben Beiträge zum Verständnis der PP2A Zusammensetzung und Aktivität sowie der Entwicklung des Tränendrüsensystems geleistet, und haben ausserdem eine Funktion von PP2A beim Erinnern in Mäusen aufgezeigt.

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Item Type:Dissertation (cumulative)
Referees:Sonderegger Peter, Götz Jürgen, Nitsch Roger M
Communities & Collections:04 Faculty of Medicine > Institute for Regenerative Medicine (IREM)
UZH Dissertations
Dewey Decimal Classification:610 Medicine & health
Language:English
Place of Publication:Zürich
Date:2005
Deposited On:07 Sep 2011 10:54
Last Modified:24 Sep 2019 17:39
Number of Pages:129
Additional Information:Enthält Sonderdrucke
OA Status:Green
Related URLs:https://www.recherche-portal.ch/primo-explore/fulldisplay?docid=ebi01_prod005026632&context=L&vid=ZAD&search_scope=default_scope&tab=default_tab&lang=de_DE (Library Catalogue)

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