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Emergence, mechanisms and clinical relevance of HIV-1 drug resistance in the era of combination antiretroviral therapy


Scherrer, Alexandra. Emergence, mechanisms and clinical relevance of HIV-1 drug resistance in the era of combination antiretroviral therapy. 2011, University of Zurich, Faculty of Science.

Abstract

Summary Human immunodeficiency virus (HIV) infections can currently not be cured with antiretroviral drugs. The strategy of the therapy is to inhibit the viral replication with a daily intake of antiretroviral drugs. Thus, viral load can be suppressed to undetectable levels. Long-term viral suppression can be achieved with the simultaneous administration of different drug classes, the so-called combination antiretroviral therapy (cART). If intracellular drug levels decrease, e.g. because of missed drugs or drug-drug interactions, resistance-associated mutations may occur and may lead to a therapy failure.

In this study, we aimed to analyze different aspects of HIV drug resistance by using data from the Swiss HIV Cohort Study (SHCS) and the SHCS drug resistance database. The SHCS is an ongoing, observational database that is recruiting HIV infected patients since 1988. The SHCS drug resistance database is linked to the SHCS and exists since 2001. It includes all HIV sequences from the four authorized laboratories in Switzerland that were generated for the purpose of genotypic resistance testing in the framework of the SHCS.

Etravirine is a new generation nonnucleoside reverse transcriptase inhibitor (NNRTI). It has a different resistance profile than common NNRTIs. Therefore, it is still effective among highly treatment-experienced patients with multi-drug resistant HIV strains. In chapter 1, we analyzed the therapeutic potential of etravirine in the SHCS. We showed that about 10% of treatment-naïve patients had etravirine resistance- associated mutations. These mutations were mainly polymorphisms. Further, we saw that the estimated activity of etravirine is lowest in patients harbouring extensive multi-drug resistant viruses, thus limiting etravirine use in those who are most in need. However, the estimated activity of etravirine varied widely between different interpretation algorithms for genotypic resistance tests.

Raltegravir is also a new antiretroviral drug. It is the first integrase inhibitor (INI) and was registered in 2008 for highly treatment-experienced patients with detectable viral loads. In chapter 2, we demonstrated that raltegravir initially was mainly administered in salvage treatment, whrere no other potent drugs were available or to circumvent a treatment with toxic drugs, such as enfuvirtide. The week 24 efficacy of raltegravir in our study was comparable to randomized-controlled trials performed by the manufacturer.

To date, the optimal treatment strategy for patients harbouring extensive multi-drug resistant viruses is unknown. Usually, new antiretroviral drugs or antiretroviral drug classes are administered in combination with nucleoside reverse transcriptase inhibitors (NRTI), even if NRTI resistance-associated mutations are present. However, it is unknown whether the administration of these NRTIs results in an additional virological benefit. In chapter 3, we studied highly treatment-experienced patients who initiated a therapy including raltegravir. We found evidence that the administration of partially active or inactive NRTIs improved the viral suppression rate at week 24.

Two genotypic changes exist that reduce the activity of all NRTIs, the 69 insertion and Q151M mutation. In chapter 4, we identified predictors for the emergence of these mutations. We saw that the 69 insertion and Q151M only occurred if patients were previously treated with a mono-/dual-NRTI therapy. Exposure to didanosine was associated with the emergence of 69 insertion. For Q151M, no risk factor was identified. However, patients with Q151M tended to have an increased mortality risk compared to a control group of highly NRTI experienced patients. In chapter 5, we additionally identified polymorphic mutations associated with the emergence of 69 insertion or Q151M. We found evidence that the 69 insertion is the end point of the thymidine-analogue mutation (TAM) 1 pathway. Further, we identified eight polymorphic mutations associated with the emergence of 69 insertion or Q151M.

HIV-1 is subdivided into different subtypes and circulating recombinant forms (CRF). Subtypes and CRFs are determined on the basis of the viral genome and generally originate from distinct geographic areas reflecting different HIV subepidemics. All antiretroviral drugs against HIV were mainly designed and tested in Western countries where subtype B is predominant. A long time, it remained unclear whether antiretroviral drugs have a comparable activity to non-B subtypes. In chapter 6, we showed that the long-term virological outcome was even better among Caucasians infected with non-B subtypes compared to subtype B. In particular, patients infected with CRF02_AG and subtype A had a better long-term virological outcome. Zusammenfassung Heute kann eine Infektion mit dem Humanen Immundefizienz-Virus (HIV) mit antiretroviralen Medikamenten nicht geheilt werden. Die Therapie hat zum Ziel, durch tägliche Einnahme von Medikamenten die virale Replikation zu hemmen. Dadurch kann eine undetektierbare Viruslast erreicht werden. Mit den heutigen Kombinationstherapien, die verschiedene Medikamentenklassen enthalten, können langjährige Therapieerfolge erzielt werden. Bei unregelmässiger Einnahme der Medikamente oder wenn die intrazelluläre Medikamentenkonzentrationen aus anderen Gründen zu tief sind, können Resistenzmutationen auftreten, die zu einem Therapieversagen führen.

In dieser Arbeit haben wir verschiedene Aspekte der HIV Resistenz anhand von Daten der Swiss HIV Cohort Study (SHCS) und der SHCS drug resistance database studiert. Die SHCS ist eine fortlaufende Studie, die seit 1988 HIV Patienten rekrutiert. Die SHCS drug resistance database ist eine angekoppelte Datenbank, die seit 2001 besteht. Sie enthält alle HIV Sequenzen, die zwecks genotypischer Resistenztestung in den vier autorisierten Labors in der Schweiz im Rahmen der SHCS gemacht werden.

Etravirine ist ein neuer, nicht-nukleosidanaloger Hemmer der reversen Transkriptase (NNRTI). Etravirine ist wirksam in stark vorbehandelten Patienten, da sich das Resistenzprofil von herkömmlichen NNRTI unterscheidet. In Kapitel 1 haben wir das therapeutische Potential von Etravirine in der SHCS studiert. Wir haben aufgezeigt, dass, zirka 10% der unbehandelten Patienten Viren mit Etravirine-Mutationen vorweisen. Weiter sahen wir, dass die geschätzte Aktivität von Etravirine in Patienten mit den geringsten Therapieoptionen am kleinsten ist, also in den am stärksten vorbehandelten Patienten, welche am meisten auf die Aktivität angewiesen wären. Die geschätzte Aktivität von Etravirine variierte aber stark zwischen verschiedenen Interpretationsalgorithmen von genotypischen Resistenztests.

Raltegravir ist ebenfalls ein neueres Medikament. Es ist der erste Hemmer der Integrase und wurde 2008 für stark vorbehandelte Patienten mit nachweisbarer Viruslast zugelassen. In Kapitel 2 zeigten wir, dass Raltegravir anfänglich vor allem eingesetzt wurde in Patienten, die keine anderen aktiven Medikamente zur Verfügung hatten und um Behandlungen mit toxischen Medikamenten, wie Enfuvirtide zu umgehen. Die Wirksamkeit von Raltegravir nach 24 Wochen war vergleichbar mit den randomisierten, kontrollierten Studien des Herstellers.

Es gibt immer noch Unklarheiten, wie man stark vorbehandelte Patienten mit vielen Resistenzmutationen am besten therapiert. Oft werden neuere Medikamente verschrieben, aber trotz vorliegender Resistenz zusätzlich noch nukleosidanaloge Hemmer der reversen Transkriptase (NRTI) dazugegeben. Der Nutzen dieser NRTI ist aber unklar. In Kapitel 3 konnten wir nachweisen, dass in stark vorbehandelten Patienten, die Raltegravir erhalten, die Verabreichung solcher NRTI eine positive Auswirkung auf den Therapieerfolg nach 24 Wochen hatte.

Es gibt zwei sehr seltene genotypische Veränderungen, die 69 Insertion und die Q151M Mutation, die die Wirksamkeit von allen NRTIs reduzieren. In Kapitel 4 haben wir Risikofaktoren für das Auftreten dieser Mutationen studiert. Wir zeigten, dass die 69 Insertion und die Q151M Mutation in der SHCS nur vorkamen, wenn die Patienten zuvor alleine mit NRTIs behandelt wurden (nicht in einer Kombinationstherapie). Das Verabreichen von Didanosine war assoziiert mit dem Auftreten von der 69 Insertion. Für Q151M wurde kein Risikofaktor gefunden, aber Patienten mit Q151M hatten tendenziell ein höheres Mortalitätsrisiko als Patienten einer Kontrollgruppe. In Kapitel 5 haben wir zusätzlich analysiert, ob es Polymorphismen gibt, die mit dem Auftreten der 69 Insertion oder Q151M zusammmenhängen. Wir stellten fest, dass die 69 Insertion erst auftrat, nachdem Thymidinanaloge-Mutationen (TAM) 1 entstanden sind. Zudem fanden wir acht Polymorphismen, die möglicherweise das Auftreten der 69 Insertion und Q151M beeinflusst haben.

HIV-1 wird in verschiedene Subtypen und zirkulierende rekombinante Formen (CRFs) unterteilt, die anhand des Genoms unterschieden werden und jeweils gehäuft in bestimmten geographischen Regionen vorkommen und unterschiedliche HIV Subepidemien representieren. Alle antiretroviralen Medikamente gegen HIV wurden hauptsächlich in westlichen Ländern entwickelt und getestet, wo Subtype B- Infektionen am häufigsten vorkommen. Lange wusste man nicht, ob diese Medikamente für Infektionen mit anderen Subtypen dieselbe Wirkung haben. In Kapitel 6 wiesen wir in einer Population von Kaukasiern nach, dass im Vergleich zu Subtyp B die Zeit bis zum Therapieversagen in nicht-Subtyp B infizierten Patienten länger ist. Vor allem CRF02_AG und Subtyp A hatten ein besseres langfristiges Therapieansprechen.

Abstract

Summary Human immunodeficiency virus (HIV) infections can currently not be cured with antiretroviral drugs. The strategy of the therapy is to inhibit the viral replication with a daily intake of antiretroviral drugs. Thus, viral load can be suppressed to undetectable levels. Long-term viral suppression can be achieved with the simultaneous administration of different drug classes, the so-called combination antiretroviral therapy (cART). If intracellular drug levels decrease, e.g. because of missed drugs or drug-drug interactions, resistance-associated mutations may occur and may lead to a therapy failure.

In this study, we aimed to analyze different aspects of HIV drug resistance by using data from the Swiss HIV Cohort Study (SHCS) and the SHCS drug resistance database. The SHCS is an ongoing, observational database that is recruiting HIV infected patients since 1988. The SHCS drug resistance database is linked to the SHCS and exists since 2001. It includes all HIV sequences from the four authorized laboratories in Switzerland that were generated for the purpose of genotypic resistance testing in the framework of the SHCS.

Etravirine is a new generation nonnucleoside reverse transcriptase inhibitor (NNRTI). It has a different resistance profile than common NNRTIs. Therefore, it is still effective among highly treatment-experienced patients with multi-drug resistant HIV strains. In chapter 1, we analyzed the therapeutic potential of etravirine in the SHCS. We showed that about 10% of treatment-naïve patients had etravirine resistance- associated mutations. These mutations were mainly polymorphisms. Further, we saw that the estimated activity of etravirine is lowest in patients harbouring extensive multi-drug resistant viruses, thus limiting etravirine use in those who are most in need. However, the estimated activity of etravirine varied widely between different interpretation algorithms for genotypic resistance tests.

Raltegravir is also a new antiretroviral drug. It is the first integrase inhibitor (INI) and was registered in 2008 for highly treatment-experienced patients with detectable viral loads. In chapter 2, we demonstrated that raltegravir initially was mainly administered in salvage treatment, whrere no other potent drugs were available or to circumvent a treatment with toxic drugs, such as enfuvirtide. The week 24 efficacy of raltegravir in our study was comparable to randomized-controlled trials performed by the manufacturer.

To date, the optimal treatment strategy for patients harbouring extensive multi-drug resistant viruses is unknown. Usually, new antiretroviral drugs or antiretroviral drug classes are administered in combination with nucleoside reverse transcriptase inhibitors (NRTI), even if NRTI resistance-associated mutations are present. However, it is unknown whether the administration of these NRTIs results in an additional virological benefit. In chapter 3, we studied highly treatment-experienced patients who initiated a therapy including raltegravir. We found evidence that the administration of partially active or inactive NRTIs improved the viral suppression rate at week 24.

Two genotypic changes exist that reduce the activity of all NRTIs, the 69 insertion and Q151M mutation. In chapter 4, we identified predictors for the emergence of these mutations. We saw that the 69 insertion and Q151M only occurred if patients were previously treated with a mono-/dual-NRTI therapy. Exposure to didanosine was associated with the emergence of 69 insertion. For Q151M, no risk factor was identified. However, patients with Q151M tended to have an increased mortality risk compared to a control group of highly NRTI experienced patients. In chapter 5, we additionally identified polymorphic mutations associated with the emergence of 69 insertion or Q151M. We found evidence that the 69 insertion is the end point of the thymidine-analogue mutation (TAM) 1 pathway. Further, we identified eight polymorphic mutations associated with the emergence of 69 insertion or Q151M.

HIV-1 is subdivided into different subtypes and circulating recombinant forms (CRF). Subtypes and CRFs are determined on the basis of the viral genome and generally originate from distinct geographic areas reflecting different HIV subepidemics. All antiretroviral drugs against HIV were mainly designed and tested in Western countries where subtype B is predominant. A long time, it remained unclear whether antiretroviral drugs have a comparable activity to non-B subtypes. In chapter 6, we showed that the long-term virological outcome was even better among Caucasians infected with non-B subtypes compared to subtype B. In particular, patients infected with CRF02_AG and subtype A had a better long-term virological outcome. Zusammenfassung Heute kann eine Infektion mit dem Humanen Immundefizienz-Virus (HIV) mit antiretroviralen Medikamenten nicht geheilt werden. Die Therapie hat zum Ziel, durch tägliche Einnahme von Medikamenten die virale Replikation zu hemmen. Dadurch kann eine undetektierbare Viruslast erreicht werden. Mit den heutigen Kombinationstherapien, die verschiedene Medikamentenklassen enthalten, können langjährige Therapieerfolge erzielt werden. Bei unregelmässiger Einnahme der Medikamente oder wenn die intrazelluläre Medikamentenkonzentrationen aus anderen Gründen zu tief sind, können Resistenzmutationen auftreten, die zu einem Therapieversagen führen.

In dieser Arbeit haben wir verschiedene Aspekte der HIV Resistenz anhand von Daten der Swiss HIV Cohort Study (SHCS) und der SHCS drug resistance database studiert. Die SHCS ist eine fortlaufende Studie, die seit 1988 HIV Patienten rekrutiert. Die SHCS drug resistance database ist eine angekoppelte Datenbank, die seit 2001 besteht. Sie enthält alle HIV Sequenzen, die zwecks genotypischer Resistenztestung in den vier autorisierten Labors in der Schweiz im Rahmen der SHCS gemacht werden.

Etravirine ist ein neuer, nicht-nukleosidanaloger Hemmer der reversen Transkriptase (NNRTI). Etravirine ist wirksam in stark vorbehandelten Patienten, da sich das Resistenzprofil von herkömmlichen NNRTI unterscheidet. In Kapitel 1 haben wir das therapeutische Potential von Etravirine in der SHCS studiert. Wir haben aufgezeigt, dass, zirka 10% der unbehandelten Patienten Viren mit Etravirine-Mutationen vorweisen. Weiter sahen wir, dass die geschätzte Aktivität von Etravirine in Patienten mit den geringsten Therapieoptionen am kleinsten ist, also in den am stärksten vorbehandelten Patienten, welche am meisten auf die Aktivität angewiesen wären. Die geschätzte Aktivität von Etravirine variierte aber stark zwischen verschiedenen Interpretationsalgorithmen von genotypischen Resistenztests.

Raltegravir ist ebenfalls ein neueres Medikament. Es ist der erste Hemmer der Integrase und wurde 2008 für stark vorbehandelte Patienten mit nachweisbarer Viruslast zugelassen. In Kapitel 2 zeigten wir, dass Raltegravir anfänglich vor allem eingesetzt wurde in Patienten, die keine anderen aktiven Medikamente zur Verfügung hatten und um Behandlungen mit toxischen Medikamenten, wie Enfuvirtide zu umgehen. Die Wirksamkeit von Raltegravir nach 24 Wochen war vergleichbar mit den randomisierten, kontrollierten Studien des Herstellers.

Es gibt immer noch Unklarheiten, wie man stark vorbehandelte Patienten mit vielen Resistenzmutationen am besten therapiert. Oft werden neuere Medikamente verschrieben, aber trotz vorliegender Resistenz zusätzlich noch nukleosidanaloge Hemmer der reversen Transkriptase (NRTI) dazugegeben. Der Nutzen dieser NRTI ist aber unklar. In Kapitel 3 konnten wir nachweisen, dass in stark vorbehandelten Patienten, die Raltegravir erhalten, die Verabreichung solcher NRTI eine positive Auswirkung auf den Therapieerfolg nach 24 Wochen hatte.

Es gibt zwei sehr seltene genotypische Veränderungen, die 69 Insertion und die Q151M Mutation, die die Wirksamkeit von allen NRTIs reduzieren. In Kapitel 4 haben wir Risikofaktoren für das Auftreten dieser Mutationen studiert. Wir zeigten, dass die 69 Insertion und die Q151M Mutation in der SHCS nur vorkamen, wenn die Patienten zuvor alleine mit NRTIs behandelt wurden (nicht in einer Kombinationstherapie). Das Verabreichen von Didanosine war assoziiert mit dem Auftreten von der 69 Insertion. Für Q151M wurde kein Risikofaktor gefunden, aber Patienten mit Q151M hatten tendenziell ein höheres Mortalitätsrisiko als Patienten einer Kontrollgruppe. In Kapitel 5 haben wir zusätzlich analysiert, ob es Polymorphismen gibt, die mit dem Auftreten der 69 Insertion oder Q151M zusammmenhängen. Wir stellten fest, dass die 69 Insertion erst auftrat, nachdem Thymidinanaloge-Mutationen (TAM) 1 entstanden sind. Zudem fanden wir acht Polymorphismen, die möglicherweise das Auftreten der 69 Insertion und Q151M beeinflusst haben.

HIV-1 wird in verschiedene Subtypen und zirkulierende rekombinante Formen (CRFs) unterteilt, die anhand des Genoms unterschieden werden und jeweils gehäuft in bestimmten geographischen Regionen vorkommen und unterschiedliche HIV Subepidemien representieren. Alle antiretroviralen Medikamente gegen HIV wurden hauptsächlich in westlichen Ländern entwickelt und getestet, wo Subtype B- Infektionen am häufigsten vorkommen. Lange wusste man nicht, ob diese Medikamente für Infektionen mit anderen Subtypen dieselbe Wirkung haben. In Kapitel 6 wiesen wir in einer Population von Kaukasiern nach, dass im Vergleich zu Subtyp B die Zeit bis zum Therapieversagen in nicht-Subtyp B infizierten Patienten länger ist. Vor allem CRF02_AG und Subtyp A hatten ein besseres langfristiges Therapieansprechen.

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Item Type:Dissertation (monographical)
Referees:Günthard Huldrych Fritz, Ledergerber Huldrych Günthard, Bruno
Communities & Collections:UZH Dissertations
Dewey Decimal Classification:610 Medicine & health
Language:English
Place of Publication:Zürich
Date:2011
Deposited On:17 Jan 2012 21:42
Last Modified:08 Feb 2019 15:01
Number of Pages:142
Additional Information:Enthält Sonderdrucke
OA Status:Green
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