Abstract
Apart from erythropoiesis, erythropoietin (Epo) plays a critical role in the acclimatization to hypoxia. Knowing that women cope better than men with environmental hypoxia, we analyzed the ventilatory acclimatization to hypoxia (VAH) in transgenic female mice (Tg6) that have elevated Epo levels in brain and plasma. Unexpectedly, we observed that after chronic hypoxia VAH was abolished in Tg6 animals but not in WT controls. As this phenomenon occurred exclusively in females, we suspected the involvement of sexual female steroids. Indeed, plasma measurements revealed that estradiol was higher in Tg6 than in WT females. Moreover, ventilatory measurements of ovarectomized Tg6 exposed to chronic hypoxia showed a recovery from the lost VAH. This implies that under chronic hypoxia, Epo interacts with sexual female hormones, resulting in a blunted VAH. To analyse this interaction, a transection of the carotid sinus nerves (chemodenervation) was performed. The observation that chemodenervated Tg6 and WT females showed similar VAH suggests that the interaction between Epo and female steroids occurs at the periphery. This observation was confirmed by measuring the ventilatory response to chronic hypoxia of untreated, ovarectomized and hormonally reconstituted ovarectomized Tg6 and WT females. In summary, our results show that sexual female steroid and Epo impair the VAH, and imply that this interaction occurs specifically in female carotid bodies exposed to chronic hypoxia.
Erythropoietin (Epo) spielt eine Schlüsselrolle im ventilatorischen Anpassungsprozess an Hypoxie. Da seit langem bekannt ist, dass Frauen sich besser an eine hypoxische Umgebung anpassen können als Männer, untersuchten wir die ventilatorische Anpassung an Hypoxie (VAH) weiblicher transgener Mäuse (Tg6), die eine konstitutiv erhöhte Epo Konzentrationen im Gehirn und im Blut aufweisen. Unerwarteterweise zeigten die Tg6 Weibchen nach dreitägiger Hypoxie (10%O2) keinerlei VAH mehr. Da dieses Phänomen ausschliesslich in weiblichen und nicht in männlichen Mäusen beobachtet werden konnte, lag die Vermutung nahe, dass weibliche Sexualhormone an diesem Prozess beteiligt sind. Analysen der Plasmakonzentrationen der weiblichen Sexualhormone ergaben tatsächlich, dass Tg6 Weibchen höhere Estradiolplasmaspiegel aufwiesen als WT Weibchen. Zusätzlich zeigten Atmungsmessungen ovarektomierter Tg6 Weibchen, dass diese nach der Entfernung der Gonaden plötzlich zur VAH fähig waren. Diese Daten deuten darauf hin, dass in chronischer Hypoxie Epo mit weiblichen Sexualhormonen interagiert und dass diese Interaktion zu einer Verhinderung der VAH führt. Um diese Interaktion zu untersuchen wurde eine bilaterale Durchtrennung der Sinusnerven der Karotis durchgeführt (Chemodenervation). Da nach der Chemodenervation keinerlei Unterschiede bezüglich VAH zwischen Tg6 und WT Weibchen mehr feststellbar waren, deutet dieses Resultat darauf hin, dass die Interaktion zwischen Epo und den weiblichen Sexualhormonen in der Peripherie stattfindet. Diese Beobachtung wurde bestätigt, indem die ventilatorische Antwort auf chronische Hypoxie von unbehandelten, ovarektomierten und ovarektomierten Weibchen nach Hormonersatz gemessen wurde. Zusammengefasst zeigen unsere Resultate, dass die Interaktion zwischen Epo und weiblichen Sexualhormonen die VAH verhindert und dass diese Interaktion in weiblichen Karotiskörperchen in chronischer Hypoxie stattfindet.
Pfistner, Christine