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Synthesis of metal-containing biomolecule conjugates for potential use in 99mTc molecular imaging


Shen, Yunjun. Synthesis of metal-containing biomolecule conjugates for potential use in 99mTc molecular imaging. 2014, University of Zurich, Faculty of Science.

Abstract

Im Rahmen dieser Arbeit wurde eine Reihe von kleinen, tripodalen Liganden mit verschiedenen funktionellen Gruppen konzipiert und synthetisiert. Die resultierenden Komplexe mit der [99mTc(CO)3]+ Einheit sind klein und hydrophil. Des Weiteren wurden diverse Glucose Derivate synthetisiert, welche an den Positionen C1, C2, C3 und C6 über einen PEG Linker mit dem 1,2-Diaminopropionsäure Chelator 99m funktionalisiert sind. Markierungs-Studien mit Tc waren selbst bei tiefen Glucose Konzentrationen möglich. Die Zellaufnahme von den entsprechenden 99mTc Komplexen wurde in verschiedenen Tumorzelllinien untersucht. Dabei wurde eine schlechte bis moderate Zellaufnahme für die verschiedenen Glucose Derivate beobachtet. Aufgrund der Tatsachte, dass keine signifikante Hemmung der Zellaufnahme in der Gegenwart von Cytochalasin B oder 2-Deoxy-D-Glucose gefunden wurde, ist eine unspezifische Zellaufnahme offensichtlich und nicht ein aktiver Transport in die Zelle über den GLUT-1 Transporter. Um die Chelatoren in Peptidsequenzen einzufügen, wurde die Aminogruppe an der ε- Position von L-Lysine durch die tripodalen Liganden ersetzt oder die Carbonsäure γ- Position von Glutaminsäure über einen PEG Linker mit dem tripodalen Liganden verbunden. Die sogenannten orthogonal geschützten „Single Amino Acid Chelates (SAACs)“ wurden entweder an den N- und C-Terminus von Bombesin angehängt oder direkt in die Sequenz integriert mittels Festphasenpeptidsynthese. Ausserdem wurden die Aminosäurederivate in ein zyklisches RGD Peptid inkorporiert. Die verschiedenen Peptide konnten bei μM-Konzentrationen quantitativ mit der [99mTc(CO)3]+ Einheit markiert werden. Die Bestimmung der Affinität zum αvβ3-Integrin Rezeptor zeigte geringe bis mittelmässige Werte im nM Bereich für diverse Rezeptor-Subtypen. Die Biodistributionsstudien in Nacktmäusen mit einem M21 Melanom ergab eine vernünftige αvβ3-Integrin spezifische Tumoraufnahme.

Abstract

Im Rahmen dieser Arbeit wurde eine Reihe von kleinen, tripodalen Liganden mit verschiedenen funktionellen Gruppen konzipiert und synthetisiert. Die resultierenden Komplexe mit der [99mTc(CO)3]+ Einheit sind klein und hydrophil. Des Weiteren wurden diverse Glucose Derivate synthetisiert, welche an den Positionen C1, C2, C3 und C6 über einen PEG Linker mit dem 1,2-Diaminopropionsäure Chelator 99m funktionalisiert sind. Markierungs-Studien mit Tc waren selbst bei tiefen Glucose Konzentrationen möglich. Die Zellaufnahme von den entsprechenden 99mTc Komplexen wurde in verschiedenen Tumorzelllinien untersucht. Dabei wurde eine schlechte bis moderate Zellaufnahme für die verschiedenen Glucose Derivate beobachtet. Aufgrund der Tatsachte, dass keine signifikante Hemmung der Zellaufnahme in der Gegenwart von Cytochalasin B oder 2-Deoxy-D-Glucose gefunden wurde, ist eine unspezifische Zellaufnahme offensichtlich und nicht ein aktiver Transport in die Zelle über den GLUT-1 Transporter. Um die Chelatoren in Peptidsequenzen einzufügen, wurde die Aminogruppe an der ε- Position von L-Lysine durch die tripodalen Liganden ersetzt oder die Carbonsäure γ- Position von Glutaminsäure über einen PEG Linker mit dem tripodalen Liganden verbunden. Die sogenannten orthogonal geschützten „Single Amino Acid Chelates (SAACs)“ wurden entweder an den N- und C-Terminus von Bombesin angehängt oder direkt in die Sequenz integriert mittels Festphasenpeptidsynthese. Ausserdem wurden die Aminosäurederivate in ein zyklisches RGD Peptid inkorporiert. Die verschiedenen Peptide konnten bei μM-Konzentrationen quantitativ mit der [99mTc(CO)3]+ Einheit markiert werden. Die Bestimmung der Affinität zum αvβ3-Integrin Rezeptor zeigte geringe bis mittelmässige Werte im nM Bereich für diverse Rezeptor-Subtypen. Die Biodistributionsstudien in Nacktmäusen mit einem M21 Melanom ergab eine vernünftige αvβ3-Integrin spezifische Tumoraufnahme.

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Item Type:Dissertation (monographical)
Referees:Alberto Roger
Communities & Collections:07 Faculty of Science > Department of Chemistry
Dewey Decimal Classification:540 Chemistry
Language:English
Date:2014
Deposited On:28 Jan 2014 15:07
Last Modified:24 Sep 2019 20:03
OA Status:Green
Related URLs:https://www.recherche-portal.ch/primo-explore/fulldisplay?docid=ebi01_prod010161997&context=L&vid=ZAD&search_scope=default_scope&tab=default_tab&lang=de_DE (Library Catalogue)

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